Rekombinantes Peptid

Modalität

Die Entdeckung rekombinanter Peptidtherapeutika begann mit der Erforschung natürlicher Hormone und Peptide mit bekannten physiologischen Funktionen. Diese Substanzen wurden zunächst zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, die auf Hormonmangel zurückzuführen waren, wie etwa Insulin- und Wachstumshormonmangel. Mit fortschreitender Technologie entdeckten Forscher eine Reihe natürlicher Peptide und Hormone sowie Peptide, die Hormone imitieren, was zu weiteren Entwicklungen auf dem Gebiet der Entdeckung von Peptidmedikamenten führte.

Arten von Peptiden	Eigenschaften
GLP-1	GLP-1 ist ein Peptid, das aus 37 Aminosäuren besteht. Die biologisch aktive Form von GLP-1 umfasst sowohl GLP-1 (7–36)-Amid als auch GLP-1 (7–37), die mit einem spezifischen GLP1R interagieren und eine Rolle bei der Senkung des Glukosespiegels und der Förderung der Gewichtsabnahme spielen. Die Halbwertszeit von menschlichem GLP-1 in vivo ist bemerkenswert kurz. Es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, seine Sequenz zu verändern, um die Stabilität dieses Hormons zu verbessern und gleichzeitig seine Wirksamkeit und pharmakologische Wirkung zu bewahren, was zur Zulassung zahlreicher GLP-1-Analoga führte.
Insulin	Insulin besteht aus 51 Aminosäuren und wird von den Zellen der Langerhansschen Insel produziert. Menschliches Insulin hat eine dimere Struktur aus zwei Polypeptidketten, A- und B-, die durch Disulfidbrücken zwischen A7-B7, A20-B19 und A6-A11.21 verbunden sind. Die A-Kette besteht aus 30 Aminosäuren, die B-Kette aus XNUMX Aminosäuren. Diabetes kann mit verschiedenen Arten von rekombinantem Insulin oder Insulinanaloga behandelt werden.
GH, Wachstumshormon	Das menschliche Wachstumshormon (GH) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Wachstum, Stoffwechsel und zirkadianem Rhythmus im Körper. Das Hormon besteht aus 109 Aminosäuren. Da GH aus menschlichen Hypophysenkadavern gewonnen wurde, wurde es in den 1950er Jahren zu therapeutischen Zwecken eingesetzt, seine Sicherheit und Verfügbarkeit waren jedoch begrenzt.Das erste rekombinante Wachstumshormon wurde inEscherichia coliin den 1980er Jahren mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie.GH wird typischerweise zur Behandlung von Minderwuchs bei Kindern verschrieben, die auf verschiedene Erkrankungen wie GH-Mangel, Prader-Willi-Syndrom, Turner-Syndrom, Mangel an Homöobox-haltigen Genen oder idiopathische Ursachen zurückzuführen sind.
GLP-2	GLP-2 ist ein Peptid mit 33 Aminosäuren, das durch die spezifische posttranslationale proteolytische Spaltung eines Polypeptid-Vorläufers entsteht und auch das verwandte GLP-1 freisetzt.
PTH, Nebenschilddrüsenhormon	Das 84 Aminosäuren umfassende Parathormon (PTH) steuert den Kalziumhaushalt im Körper, indem es Zielgewebe beeinflusst. Sowohl das vollständige rekombinante Hormon hPTH(1–84) als auch das Amino-terminale Fragment hPTH(1–34) fördern das Knochenwachstum und erhöhen die Knochendichte.
IGF-1, Insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1	Der insulinähnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) ist ein Peptid, das aus 70 Aminosäuren und drei Disulfidbrücken besteht. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des normalen Wachstums im Kindesalter und hat das Potenzial, bei Erwachsenen eine erhebliche anabole Wirkung auszulösen. Die Verwendung von rekombinantem IGF-1 wurde zur Behandlung von Wachstumsstörungen bei Kindern mit schwerem primären IGF-I-Mangel (SPIGFD) zugelassen.
Leptin	Leptin ist ein Peptid, das aus 167 Aminosäuren besteht, einschließlich einer 21 Aminosäuren langen, aminoterminalen sekretorischen Signalsequenz. Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der neuroendokrinen Funktion und der Aufrechterhaltung des Energiegleichgewichts im Körper. Die Konzentration von Leptin im Blutkreislauf ist ein Hinweis auf Energiereserven, Fettmasse und Energiemangel. Die Anwendung der Leptintherapie hat sich bei der Behandlung von kardiometabolischen Erkrankungen, die mit Leptinmangel in Zusammenhang stehen, als wirksam erwiesen, bei der Behandlung von typischer Fettleibigkeit ist sie jedoch nicht wirksam. Das rekombinante menschliche Leptinanalogon Metreleptin (Myalept), das eine Methionin-Ergänzung zum Leptinmolekül enthält, um die molekulare Faltung und Produktionseffizienz zu verbessern, wurde in Japan, den USA und Europa zur Verwendung zugelassen.
Hirudin	Hirudin ist ein endogenes kleines Polypeptid, das im Speichel blutsaugender Parasiten vorkommt, insbesondere Hirudo medicalis, und besitzt gerinnungshemmende Eigenschaften durch Bindung an Thrombin und Hemmung davon. Lepirudin, eine modifizierte Form von Hirudin, hergestellt durch rekombinante Technologie inSaccharomyces cerevisiae, wird verschrieben, um die Bildung von Thromben oder Gerinnseln zu verhindern.
TPO, Thrombopoietin	Thrombopoietin (TPO) dient als primärer physiologischer Regulator der Thrombozytenproduktion und fungiert als Analogon des Thrombozytenwachstumsfaktors. Es wird als 353 Aminosäuren langer Vorläufer produziert, der ein 21 Aminosäuren langes Signalpeptid enthält. Die Idee eines Erythropoetin-ähnlichen Thrombozytenwachstumsfaktors wurde erstmals in den 1950er Jahren vorgeschlagen. Ein Peptibody-Molekül, das ein Fc-Fragment umfasst, das kovalent an ein Peptid gebunden ist, das am C-Terminus zwei Thrombopoietin-Rezeptor-Bindungsdomänen enthält, hat die Zulassung für die Behandlung von Thrombozytopenie erhalten.

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Referenz:

[1] Wang L, et al. Therapeutische Peptide: aktuelle Anwendungen und zukünftige Richtungen. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 14;7(1):48. doi: 10.1038/s41392-022-00904-4.

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