Hirudin, ein Derivat von Hirudo medicinalis, ist ein Polypeptid aus 64-66 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 7 kDa. Hirudin ist ein wirksamer natürlicher Thrombinhemmer, seine Entwicklung und Anwendung sind jedoch aufgrund der Knappheit an natürlichem Hirudin beschränkt.
Fortschritte in der Biotechnologie haben es möglich gemacht, rekombinantes Hirudin aus Bakterien und Hefen herzustellen. Das rekombinante Hirudin hat eine ähnliche chemische Struktur und pharmakologische Wirkung wie natürliches Hirudin.
Einige rekombinante Hirudin-Derivate wie Lepirudin und Desirudin wurden als Therapeutika zur Behandlung thrombotischer Erkrankungen eingesetzt. Aufgrund der hohen Nachfrage nach Hirudin werden außerdem einige neuere Derivate wie rekombinantes Hirudin RGD, Bromphenylalanin-modifiziertes Hirudin, Neorudin und Annexin V-Hirudin 3-ABD in klinischen Studien untersucht.
Hirudin zur therapeutischen Anwendung
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) ist ein gentechnisch rekombinantes Hirudin mit 65 Aminosäuren. Lepirudin wird in Hefezellen exprimiert. Abgesehen von den beiden Aminosäureresten [der Substitution von Leucin (Leu) durch Isoleucin (Ile) am N-terminalen Ende des Peptids und der Deletion einer Sulfatgruppe an Position 63 von Tyrosin (Tyr)] ist Lepirudin dem natürlichen Hirudin ähnlich.
Lepirudin wurde von Sanofi entwickelt und ist zur Antikoagulation zugelassen.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) ist eine rekombinante einzelne Polypeptidkette, die aus 65 Aminosäureresten besteht und drei Disulfidbrücken bildet. Das Fehlen einer Sulfatgruppe an Tyr-63 in Desyldin unterscheidet es von natürlichem Hirudin. Die Struktur von Desyldin ähnelt der von Lepyldin, wobei der einzige Unterschied die ersten beiden Aminosäuren am Aminoterminal sind. Lepyldin besteht an dieser Stelle aus Lue1-Thr2, während Desyldin aus Val1-Val2 besteht.
Desyldin wird in Hefe exprimiert (Saccharomyces cerevisiae) mittels rekombinanter DNA-Technologie.
Rekombinantes RGD-Hirudin
Rekombinantes RGD-Hirudin ist ein Fusionsprotein aus Arg-Gly-Asp-Tripeptid (RGD) und der Hirudin-Variante (2-Lys47). Es ist ein neuartiges bifunktionelles Hirudin-Molekül und kann in hohen Konzentrationen exprimiert werden in Pichia Pastoris.
Boronophenylalanin-modifiziertes Hirudin
Ein neues Hirudin-Derivat, Boronophenylalanin-modifiziertes Hirudin, wird durch Modifizierung der Position 63 unter Verwendung der Boronophenylalanin-Boron-Aminosäure-Codon-Extensionsmethode hergestellt. Nach einer solchen Modifizierung ist die Antithrombinaktivität des rekombinanten Hirudins deutlich erhöht.
Neorudin
Als neues gerinnungshemmendes Fusionsprotein wurde Neorudin als Prodrug entwickelt, das eine Variante von Hirudin 2-Lys47 (HV2) freisetzt, die gezielt auf die Gerinnungsstellen abzielt.
Annexin V-Hirudin 3-ABD (hAvHA)
Ein weiteres Fusionsprotein, Annexin V-Hirudin 3-ABD (hAvHA), kann sich während der Zirkulation an Serumalbumin binden, was die Halbwertszeit und die gezielte Abgabe von Hirudin verbessert.
Yaohai Bio-Pharma bietet CDMO-Komplettlösung für rekombinantes Hirudin
Zugelassenes rekombinantes Hirudin
|
Gattungsbezeichnung
|
Markenname/Alternativname
|
Ausdruckssystem
|
Indikationen
|
Hersteller
|
Neueste Stufe
|
|
Desirudin, rekombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Hefe (Saccharomyces cerevisiae)
|
Tiefe beinvenenthrombose
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Die Genehmigung
|
|
Rekombinantes Lepirudin
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin Variante-1, Refludan
|
Hefe (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin-assoziierte Thrombozytopenie; thromboembolische Komplikationen (TECs)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Zulassung, zurückgezogen (EU)
|
|
Hirudin-Biosimilar
|
Thrombex
|
Ausstehende Aktualisierung
|
Tiefe beinvenenthrombose
|
Rhein-Minapharm
|
Die Genehmigung
|
|
Rekombinantes Neorudin
|
EPR-Hirudin
|
Hefe
|
Tiefe beinvenenthrombose
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Phase I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEIN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
