Enzyme für ADC-Produktion
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) besteht normalerweise aus einem monoklonalen Antikörper (mAb), der kovalent an ein zytotoxisches Medikament über einen chemischen Linker gebunden ist. ADC wurde entwickelt, um die Lücke zwischen dem mAb und dem zytotoxischen Medikament zu schließen, um die spezifische Zielbindung und den Tötungseffekt zu verbessern. Mindestens fünfzehn ADCs wurden weltweit in verschiedenen Ländern genehmigt oder sind in der Genehmigungsprüfung.
Die wesentlichen Qualitätsattribute (Verhältnis von Wirkstoff zu Antikörper) von ADCs werden durch Konjugationsmethoden beeinflusst, einschließlich zufälliger Kopplung und stellspezifischer Konjugation. Stellspezifische Konjugation kann helfen, die Heterogenität von ADCs zu reduzieren.
Enzym-mediierte Glykan-Konjugation, Glykan-Umbau und Glykoingenieurwesen an der N297-Position des IgG Fc-Fragments können stellspezifische ADCs erzeugen. Die häufig verwendeten Enzyme in der ADC-Produktion umfassen Peptide-N-Glykosidase (PNGase F), bakterielle Transglutaminase (BTG), Sortase A (SrtA), β1,4-Galaktosidase, β1,4-Galaktosyltransferase (Gal T), α2,6-Sialyltransferase (Sial T), Endo-N-Acetylglucosaminidase (ENGase), Endoglycosidase S (EndoS) und Glykosyltransferasen (GTs).
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Anwendung
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Enzyme
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Funktion
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Enzyme-vermittelte Glykanverbindung
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Peptid-N-Glykosidas (PNGase F)
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Trennt die Amidbindung zwischen dem ersten Saccharid GlcNAc und der Seitenkette Asn297; Freisetzung von Glykanen aus IgG-Antikörpern.
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Bakterielle Transglutaminase (BTG)
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Koppeln Payloads spezifisch an Stellen, um ADCs zu generieren.
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Sortase A (SrtA)
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Katalysieren die Verbindung von Proteinen.
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β1,4-Galactosidase
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Löse alle terminalen Galactosemoleküle ab und bilde eine homogene G0-Isoform des Antikörpers.
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β1,4-Galaktosyltransferase (Gal-T)
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Transferiere einen Zuckerrest mit einer chemisch reaktiven Funktionsgruppe.
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α2,6-Sialyltransferase (Sial T)
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Inkorporieren terminal sialinsäurehaltige Reste in die native Glykanstruktur eines Antikörpers.
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Enzym-vermittelte Glykan-Umbauung und Glycoingenieurwesen
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Endo-N-Acetylglucosaminidase (ENGase)
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Hydrolisiere den β1,4-Glykosidbindung zwischen GlcNAcβ1–4GlcNAc von N-Glykanen; Entferne N-verknüpfte Glykane im Fc-Bereich von IgG-Antikörpern.
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Endoglycosidase S (EndoS)
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Glykosyltransferasen (GTs)
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Transferiere N-Glykan-Oxazolin zu defukosylierten IgGs.
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