Im Jahr 1994 wurde das Konzept der selbstverstärkenden mRNA (saRNA) erstmals mit der Anwendung des Semliki-Forest-Virus (SFV) verwendet. Auch andere gut erforschte Alphaviren wie das Sindbis-Virus und das Venezolanische Äquinoenzephalitisvirus werden zur Produktion von saRNA eingesetzt. SaRNA, genau wie nicht-verstärkende mRNA, besteht aus einem 5'-Cap, einer 5'-UTR, einer offenen Leserahmenregion (ORF), einer 3'-UTR und einem 3'-Poly(A)-Schwanz.
Da ssRNAs sich jedoch mit Hilfe einer replikase, die stromabwärts der 5'-UTR liegt, selbst replizieren können, unterscheiden sie sich erheblich von nicht amplifizierenden mRNAs. Vom Alphavirus werden vier nicht-strukturelle Proteine (nsP1, nsP2, nsP3 und nsP4) abgesondert. nsP1 hat GTase- und N7MTase-Aktivität, und nsP2 zeigt RTPase-Aktivität und kapselt das IVT-mRNA zu Cap 0 ein. Als Protease und Helicase fördert nsP2 auch die Verarbeitung des gesamten nsP-Komplexes. nsP3 spielt eine Rolle bei der Hemmung der antiviralen Reaktion durch Interaktion mit mehreren Wirtszellenproteinen. Das am konserviertesten in den Alphaviren vorliegende Protein ist nsP4, welches die Funktion einer RNA-abhängigen RNA-Polymerase (RdRp) übernimmt und die Kopienzahl des ursprünglichen ITV-mRNA erhöht.
Dieses virale Protein ist stark immunogen, wobei es eine Codiersequenz von mehr als 7.000 Basenpaaren aufweist, was die Größe des Antigens in solchen Impfstoffen begrenzt.
Anwendung von saRNA
saRNA-Impfstoffe gegen virusbedingte Erkrankungen
Im September 2023 verkündeten Arcturus Therapeutics und CSL, dass die EMA die Zulassungsantragstellung (MAA) für das ARCT-154 Impfstoff-Mittel genehmigt hat, einen selbst verstärkenden mRNA (sa-mRNA)-Impfstoff zur Prävention von COVID-19. Arcturus und CSL erwarten eine Genehmigungsentscheidung durch die Europäische Kommission im Jahr 2024. Japans MHLW genehmigte ARCT-154 im Dezember 2023.
Der ARCT-154-Impfstoff basiert auf dem venezolanischen pferdeartigen Enzephalitis-Virus (VEEV) und besteht aus einem Replikon, in dem die Strukturproteine des VEEV durch die Kernproteine von SARS-CoV-2 ersetzt wurden. Im Vergleich zu den ersten mRNA-Impfstoffbooster zeigt ARCT-154 eine nicht minderwertige Wirksamkeit gegenüber dem Originalstamm und eine überlegene Immunogenität gegenüber der Omikron BA.4/5 Variante.
Mehrere andere saRNA-basierte Impfstoffe befinden sich in klinischen oder präklinischen Studien. Diese Impfstoffe richten sich gegen Pathogene, einschließlich SARS-CoV-2, Influenza-Virus, Tollwutvirus, Zika-Virus, Ebola-Virus, VEEV, HIV-1 und bestimmte Mikroben, die bakterielle Infektionen oder parasitäre Infestationen verursachen, sowie Krebs.
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