Hirudin, abgeleitet von Hirudo medicinalis, ist ein Polypeptid, das aus 64-66 Aminosäuren besteht und ein Molekülgewicht von ~7 kDa hat. Hirudin ist ein starker natürlicher Thrombininhitor, aber seine Entwicklung und Anwendung wurden durch die Knappheit natürlicher Hirudin begrenzt.
Fortschritte in der Biotechnologie haben es ermöglicht, rekombinantes Hirudin aus Bakterien und Hefen herzustellen. Das rekombinante Hirudin hat eine ähnliche chemische Struktur und Pharmakologie wie das natürliche Hirudin.
Einige rekombinante Hirudinderivate, wie Lepirudin und Desirudin, wurden als Therapeutika zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen eingesetzt. Darüber hinaus werden aufgrund der hohen Nachfrage nach Hirudin auch einige neuere Derivate wie rekombinantem Hirudin RGD, Bromphenylalanin-modifiziertem Hirudin, Neorudin und Annexin V-Hirudin 3-ABD in klinischen Studien untersucht.
Hirudin für therapeutische Verwendung
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) ist ein genetisch rekombinantes Hirudin mit 65 Aminosäuren. Lepirudin wird in Hefezellen exprimiert. Abgesehen von den zwei Aminosäureresten [der Substitution von Leucin (Leu) durch Isoleucin (Ile) am N-Terminus des Peptids sowie dem Fehlen einer Sulfatgruppe an Position 63 von Tyrosin (Tyr)] ähnelt Lepirudin dem natürlichen Hirudin.
Lepirudin wurde von Sanofi entwickelt und zur Antikoagulation zugelassen.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) ist eine rekombinante Einzel-Polypeptidkette, die aus 65 Aminosäureresten besteht und drei Disulfidbrücken bildet. Das Fehlen einer Sulfatgruppe an Tyr-63 in Desyldin unterscheidet es von natürlicher Hirudin. Die Struktur von Desyldin gleicht der von Lepyldin, wobei der einzige Unterschied in den ersten zwei Aminosäuren am Aminoterminus liegt. Lepyldin besteht an dieser Stelle aus Lue1-Thr2, während Desyldin aus Val1-Val2 besteht.
Desyldin wird in Hefezellen ( Saccharomyces cerevisiae ) unter Verwendung von rekombinanter DNS-Technologie exprimiert.
Rekombinantes RGD-Hirudin
Rekombinantes RGD-Hirudin ist ein Fusionsprotein des Tripeptids Arg-Gly-Asp (RGD) und einer Hirudinvariante (2-Lys47). Es handelt sich um ein neues bifunktionales Hirudinmolekül, das in hohen Konzentrationen in Pichia Pastoris .
Exprimiert werden kann. Boronphenylalanin-modifiziertes Hirudin
Ein neues Hirudinderivat, boronophenylalanin-modifiziertes Hirudin, wird durch Position-63-Modifikation unter Verwendung der Boronophenylalanin-Boronsäure-Aminosäure-Codon-Erweiterungsmethode hergestellt. Nach einer solchen Modifikation nimmt die Antithrombinaktivität des rekombinanten Hirudins erheblich zu.
Neorudin
Als ein neues antikoagulantes Fusionsprotein wurde Neorudin als Prodrug entwickelt, das eine Variante von Hirudin 2-Lys47 (HV2) freisetzt, die auf Koagulationsstellen abzielt.
Annexin V-Hirudin 3-ABD (hAvHA)
Ein weiteres Fusionsprotein, Annexin V-Hirudin 3-ABD (hAvHA), kann sich während der Zirkulation an Serumalbumin binden, was die Halbwertszeit und die Zielzustellung von Hirudin verbessert.
Yaohai Bio-Pharma bietet eine umfassende CDMO-Lösung für rekombinantes Hirudin
Genehmigtes rekombinantes Hirudin
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Generischer Name
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Markenname\/Alternativname
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Ausdruckssystem
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Anzeichen
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Hersteller
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Aktuelle Phase
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Desirudin, Rekombinant
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CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
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Hefepilz (Saccharomyces cerevisiae)
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TIEFE VENENTHROMBOSE
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Canyon Pharmaceuticals AG
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Genehmigung
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Lepirudin Rekombinant
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HBW 023, HEW 023, Hirudin Variante-1, Refludan
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Hefepilz (Saccharomyces cerevisiae)
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Heparin-assozierte Thrombozytopenie; thromboembolische Komplikationen (TECs)
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Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
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Zulassung, Abgezogen (EU)
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Hirudin-Biosimilar
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Thrombex
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Aktualisierung ausstehend
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TIEFE VENENTHROMBOSE
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Rhein-Minapharm
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Genehmigung
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Rekombinantes Neorudin
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EPR-Hirudin
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Hefe
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TIEFE VENENTHROMBOSE
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Peking SH Bio-Tech
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Phase I
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EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
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ID
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LT
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SK
SL
UK
VI
ET
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TR
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AF
MS
BE
MK
UR
BN
