scFv-Fragment

Modalität

Antikörperfragmente werden als Ersatz für herkömmliche monoklonale Antikörper (mAbs) in diagnostischen und therapeutischen Anwendungen verwendet, wobei scFvs eine der beliebtesten Arten sind. scFvs können in verschiedenen Expressionssystemen produziert und in viele verschiedene Ab-Formate modifiziert werden. Da sie in Bakterien exprimiert werden können (z. B. Escherichia coli), scFvs sind kleiner und daher einfacher und kostengünstiger herzustellen, während mAbs normalerweise ein Säugetier-Expressionssystem benötigen. Darüber hinaus bietet die Größe von scFvs immer noch Vorteile in der klinischen Forschung, einschließlich einer verringerten Immunogenität bei Verabreichung in vivo aufgrund des Fehlens einer Fc-Region, einer besseren Gewebepenetration, die für therapeutische und bildgebende Anwendungen nützlich ist, und einer schnellen Blutclearance, die für bildgebende Anwendungen nützlich ist.

In scFvs sind vollständige Antigenbindungsstellen enthalten, wie etwa die variablen schweren (VH) und leichten (VL) Domänen eines Antikörpers. Durch die Einführung eines flexiblen Peptidlinkers (z. B. (GGGGS)3) wird die VH-Strukturdomäne mit der VL-Strukturdomäne verknüpft. Alternative monovalente Fragmente zu scFv umfassen dsFv, das aus VH- und VL-Ketten besteht, die durch in die Rahmenregion eingefügte Disulfidbindungen verbunden sind. dsFvs haben im Vergleich zu scFvs einen höheren Grad an Stabilität und aggregieren nicht.

Abb. 1. Struktur von scFv und Derivaten

scFv-Fragment für therapeutische Zwecke

Nach Jahren der Entdeckung und Entwicklung haben sich scFv und scFv-basierte Fragmente als brauchbare therapeutische und diagnostische Alternativen zu mAbs bei Krebs, Autoimmunerkrankungen, Entzündungen, chronischen Viruserkrankungen usw. erwiesen. Mehrere scFv-Fragmente wurden für die therapeutische Verwendung zugelassen, wie etwa Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) und Tebentafusp (Kimmtrak).

Moxetumomab-Pasudotox

Moxetumomab Pasudotox (Lumoxiti) ist ein auf CD22 abzielendes Zytotoxin. Es besteht aus einer rekombinanten variablen Domäne eines murinen Immunglobulins, die mit einem verkürzten Pseudomonas-Exotoxin, PE38, fusioniert ist, das die Proteinsynthese hemmt. Moxetumomab Pasudotox hat ein Molekulargewicht von etwa 63 kDa und wird durch rekombinante DNA-Technologie in E. coli. Es wurde von Medimmune (Forschungs- und Entwicklungsabteilung von AstraZeneca) entwickelt und für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Haarzellenleukämie (HCL) zugelassen.

Brolucizumab

Brolucizumab wurde von Novartis zur Behandlung von Patienten mit exsudativer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (AMD), diabetischem Makulaödem und Makulaödem infolge eines retinalen Venenokklusions entwickelt. Brolucizumab ist ein E. coli-produziertes humanisiertes scFv-Antikörperfragment, das auf den menschlichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) mit einem Molekulargewicht von etwa 26 kDa abzielt.

Tebentafusp (Kimmtrak)

Als bispezifischer gp100-Peptid-HLA-gerichteter T-Zell-Rezeptor-CD3-T-Zell-Engager ist Tebentafusp (Kimmtrak) zur Behandlung von HLA-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem Aderhautmelanom indiziert. Tebentafusp wurde von Immunocore entwickelt und in E. coli Zellen mit 77 kDa Molekulargewicht.

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scFv-Fragment-Pipelines

Gattungsbezeichnung	Markenname/alternativer Name	Target	Ausdruckssystem	Indikationen	Hersteller	Forschungs- und Entwicklungsphase
Blinatumomab	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19, CD3	CHO-Zelle	Akute lymphatische Leukämie (ALL), Lymphom	Amgen, BeiGene	Die Genehmigung
Brolucizumab-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	Escherichia coli (E. coli)	Makuladegeneration	Novartis	Die Genehmigung
Moxetumomab-Pasudotox	Lumoxiti, scFv-PE38	CD22	E. coli	Haarzellenleukämie	AstraZeneca, Angeboren	Die Genehmigung
Tebentafusp	Kimmtrak, CD3, gp100	CD3, gp100	E. coli	Nicht resektables oder metastasiertes Aderhautmelanom	Immunocore	Die Genehmigung
Licaminlimab	ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622	TNF-α	Ausstehende Aktualisierung	XerophthalmieAnteriore Uveitis	Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG	Phase II
SAR-443726	Anti-IL13/OX40L-Nanobody (Sanofi)	IL13R, OX40L	Ausstehende Aktualisierung	Genetische Erkrankungen und FehlbildungenErkrankungen der Haut und des Bewegungsapparates	Sanofi	Phase I
Deoxymab	3E10, PAT-DX1	DNA	Ausstehende Aktualisierung	Bauchspeicheldrüsenkrebs, systemischer Lupus erythematodes	Patrys Ltd.	Phase I
VTx 002	Ausstehende Aktualisierung	TDP43	Ausstehende Aktualisierung	Amyotrophe Lateralsklerose	VectorY BV	Präklinisch
VH-7Vk9	TDP-43 zielt auf Einzelkettenantikörper VH-7Vk9 ab	TDP43	Ausstehende Aktualisierung	Frontotemporale Demenz	ImStar Therapeutics, Inc.	Präklinisch
scFv-h3D6	Bapineuzumab-Derivat, scFv-h3D6	APP	Ausstehende Aktualisierung	Alzheimer-Krankheit	Universitat Autonoma de Barcelona	Präklinisch
Fv-Hsp70	RBB-001, Fv-Hsp72	DNA, HSP70	Ausstehende Aktualisierung	Ischämischer Schlaganfall	Rubicon	Präklinisch
SMET-D1	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Arthritis, Ekzeme, Schuppenflechte	CentryMed	Präklinisch
PMC-401s	Anti-ANG2-antagonistisches, vollständig humanes ScFv, PMC-401s	Ang2	Ausstehende Aktualisierung	Diabetische Retinopathie, Makuladegeneration	PharmAbcine Inc.	Präklinisch
T-1649	Ausstehende Aktualisierung	TNF-α	Ausstehende Aktualisierung	Psoriasis	Teraclon	Präklinisch
IMX-120	GLUT-1 Antikörper scFv-haltige Nanopartikel	GLUT1	Ausstehende Aktualisierung	Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Arthrose	Immix Biopharma, Inc.	Präklinisch
CGX-208	Anti-fehlgefaltetes Alpha-Synuclein-scFv	α-Synuclein	Ausstehende Aktualisierung	Parkinson-Krankheit	Cognyxx Pharma	Präklinisch
GTB-5550	GTB-5550 TriKE, GTB-5550	CD276	Ausstehende Aktualisierung	Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, Multiples Myelom	GT Biopharma	Präklinisch
scFv-235	Einzelkettiges variables Antikörperfragment, scFv-235	TAU	Ausstehende Aktualisierung	Alzheimer-Krankheit	Lundbeck-Stiftung	Präklinisch
TA-101	rekombinantes Einzeldomänen-Antikörperfragment, TA-101	TNF-α	Ausstehende Aktualisierung	Rheumatoide Arthritis	TechnoPhage	Präklinisch
DNX-214	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Feuchte altersbedingte Makuladegeneration	DNX	Präklinisch
NI-205	Ausstehende Aktualisierung	TDP43	Ausstehende Aktualisierung	Frontotemporale Demenz	Biogen, Neurimmune	Präklinisch
ARA-8	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Entzündung		Präklinisch
P-1000	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Ausstehende Aktualisierung	Krebs	Deutsches Krebsforschungszentrum	Präklinisch
MRT-201	Granzym B synthetischer Antikörper, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201	HER2	Ausstehende Aktualisierung	Krebs	Clayton, Mirata	Präklinisch
MRT-101	Granzym B/Antikörper-Fusionsprotein, GrB-Fc-IT4	OPTIMIEREN	Ausstehende Aktualisierung	Krebs	Clayton, Mirata	Präklinisch

Referenz:

[1] Weisser NE, Hall JC. Anwendungen von Einzelketten-Antikörpern mit variablen Fragmenten in der Therapie und Diagnostik. Biotechnol Adv. 2009 Jul-Aug;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.

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