Als Hormon mit 33 Aminosäuren ist GLP-2 ein peptidekodierter Carboxytermin der GLP-1-Sequenz im Präkurorgen. Da GLP-2 ursprünglich als Stimulator des Darmwachstums gemeldet wurde, gibt es großes Interesse an potenziellen therapeutischen Anwendungen zur Behandlung von Erkrankungen wie dem Kurzdarmsyndrom (SBS), bei dem durch eine intestinale Resektion ein großer Abschnitt des Darms verloren geht.
GLP-2-Analoga für therapeutische Verwendung
Jedoch erfordert die kurze Halbwertszeit des nativen GLP-2 eine kontinuierliche Infusion, was deren Einsatz als Therapieagenten begrenzt. Um dieses Problem zu lösen, wurden neue GLP-2-Agentien entwickelt, wobei eines bereits kommerziell erhältlich ist (teduglutide) und andere (apraglutide und glepaglutide) sich in einer fortgeschrittenen Phase der klinischen Entwicklung befinden.
Abb. Amino-Säure-Sequenz von GLP-2 und GLP-2-Analoga (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Das Wirkstoffprinzip von Teduglutide ist [gly2]-hGLP-2, ein rekombinanter GLP-2R-Agonist, der auf dem 33-Aminosäuren-haltigen natürlichen Hormon basiert. Teduglutide wurde von Shire entwickelt (inzwischen übernommen von Takeda) und zur Behandlung des Kurzdarm-Syndroms (SBS) unter den Markennamen Gattex (USA, FDA) und Revestive (Europa, EMA) zugelassen. Das Peptid wird durch eine einzige Aminosäuremutation am N-Terminus (Ersetzung von Glycin in Position 2 durch Alanin) gestaltet, wodurch es weniger anfällig für die Degradation durch DPP-4 ist und die Halbwertszeit auf etwa 2 Stunden verlängert wird.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), mit der Sequenz [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, ist ein hochwirksames GLP-2 selektives 39 Aminosäuren-Peptid. Zealand Pharma entwickelte Gepaglutide durch verschiedene Peptid-Design-Strategien. Diese Strategien umfassen i) sechs Lysin-Reste werden am C-Terminus hinzugefügt, um den Ladungszustand zu verändern, der die Löslichkeit und physikalisch-chemischen Eigenschaften beeinflusst; ii) vier Reste werden durch Alanin in der Region substituiert, die die sieben transmembranären Bindungsstellen mit den extrazellulären strukturellen Domänenbindungsresten verbindet; iii) die N-Terminal-Region wurde verändert und optimiert, um fünf Änderungen vorzunehmen, die die Pharmakokinetik und Wirksamkeit verbessern.
Apraglutide
Apraglutide (mit dem Code FE 203799) wurde zunächst von Ferring Pharmaceuticals entdeckt. Die Aminosäure des nativen GLP-2-Peptids wird an Position 2, 10, 11, 16 und C-Terminus substituiert oder modifiziert, um Apraglutide mit der Sequenz ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2) zu erzeugen. Im Detail werden die Positionen 2 und 10 von GLP-2 durch Glycin und Norleucin substituiert; Position 11 hydrophob durch D-Phenylalanin; Position 16 durch Leucin und schließlich eine Amidationsmodifikation am C-Terminus vorgenommen.
Elsiglutide
Die Sequenz eines GLP-2-Peptid-Analogs, Elsiglutide (ZP1846), ist [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Es ist in Zusammenhang mit einem anderen von Zeeland Pharma entwickelten GLP-2-Verbindung. Elsiglutide wird zur Behandlung von durch Chemotherapie ausgelösten Durchfallentwicklungen entwickelt.
Yaohai Bio-Pharma bietet eine umfassende CDMO-Lösung für GLP-2
GLP-2-Analoga Pipelines
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Generischer Name
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Markenname\/Alternativname
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Ausdruckssystem
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Anzeichen
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Hersteller
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Aktuelle Phase
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Teduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Kurzdarm-Syndrom (SBS), Malabsorptionssyndrome
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Shire, Takeda
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Genehmigt
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Glepaglutide
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ZP-1848, langwirksam, 39AA
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Aktualisierung ausstehend
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entzündliche Darmerkrankungen, Kurzdarmsyndrom, Nierenkrankheit
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Zealand Pharma
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Zur Freigabe einreichen, Phase III
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HM-15912
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Fc-Kopplungsprotein, chemische Konjugation
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Hanmi Pharmaceutical
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Phase II
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SHP-681
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Fc-Fusionsprotein, GLP-2-Analog-Fc-Fusion, TAK-681, SHP 681
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Shire, Takeda
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Phase I
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Teduglutid Recombinant
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Ted, PJ009
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Chongqing Paijin Biotechnologie
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Phase I
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GX-G8
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Lange Wirkstoff-GLP-2, Genexine
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Genexine, Inc.
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Phase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE 203799
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synthetische Peptide
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Phase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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synthetische Peptide
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Adipös, Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Zealand Pharma A/S
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Phase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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synthetische Peptide
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durchfall
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Zealand Pharma A/S
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Phase II
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GLP-2
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Aktualisierung ausstehend
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synthetische Peptide
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Kurzdarmsyndrom (SBS), Darmversagen
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Alberta Health Services
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Phase II
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Langwirksames GLP-2
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Aktualisierung ausstehend
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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OPKO Biologics (früher Prolor Biotech),
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Präklinisch
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Oraler GLP-2
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Aktualisierung ausstehend
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Aktualisierung ausstehend
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Gastrointestinale Erkrankungen
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Applied Molecular Transport, Inc.
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Präklinisch
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NM-003
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GLP-2-XTEN, chemische Konjugation, langlebiges GLP-2-Agonist, NB-1002
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E. coli
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
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Präklinisch
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Aktualisierung ausstehend
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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PhaseBio Pharmaceuticals
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Präklinisch
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GLP-2-Analoga
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Orale GLP2-Analoga
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Aktualisierung ausstehend
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Gastrointestinale Erkrankungen
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Entera Bio
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Präklinisch
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Quelle:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
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DA
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FI
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DE
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IT
JA
KO
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PL
PT
RO
RU
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LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
