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Stabilitätsstudien

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Mikrobielles CDMO

Stabilitätsstudien

Biologische Arzneimittelsubstanzen sind komplexe große Moleküle, die besonders empfindlich auf Umweltfaktoren reagieren: Temperatur, Oxidation, Licht, Ionengehalt und Scherkräfte. Es ist wichtig, Stabilitätsstudien an der Arzneimittelsubstanz und dem Arzneimittelprodukt unter beabsichtigten Lagerbedingungen, beschleunigten Bedingungen und Bedingungen erzwungenen Abbaus durchzuführen. Die Stabilitätsdaten werden normalerweise verwendet, um Haltbarkeit, Verfallsdatum und Lagerbedingungen zu belegen.

Gemäß den ICH Q5C-Richtlinien bietet Yaohai Bio-Pharma Stabilitätsstudiendienste für Proteine, Peptide, Plasmide und mRNAs an, darunter Langzeitstabilitätsstudien, beschleunigte Stabilitätsstudien und Studien zum erzwungenen Abbau. Darüber hinaus verfügen wir über alle erforderlichen Kapazitäten für die Probenlagerung und die Analyse kritischer Qualitätsattribute (CQA), um Stabilitätsdaten zu sammeln.

Regulatorische Anforderungen für Stabilitätsstudien

Gemäß der ICH Q5C-Richtlinie „müssen für biotechnologische/biologische Produkte die entsprechenden unterstützenden Stabilitätsdaten entwickelt werden, da viele äußere Bedingungen die Wirksamkeit, Reinheit und Qualität des Produkts beeinträchtigen können. Es wird außerdem dringend empfohlen, Studien an der Arzneimittelsubstanz und dem Arzneimittelprodukt unter beschleunigten und Stressbedingungen durchzuführen.

Echtzeit-Stabilitätsstudien (Langzeitstudien)

Bei Echtzeit-Stabilitätstests (Langzeitstabilität) wird der Arzneistoff oder das Arzneimittel unter den vorgesehenen Lagerbedingungen gelagert und überwacht, bis sich die biologischen Eigenschaften über die akzeptablen Grenzen hinaus verändern. Als Ergebnis von Langzeitstabilitätsstudien können Haltbarkeitsdauer, Verfallsdatum, Lagerbedingungen und Probenahme-/Testintervalle festgelegt werden.

Tabelle 1. Die Testhäufigkeit in Langzeitstabilitätsstudien von Biologika vor der Zulassung

Haltbarkeit Prüfintervalle Zeitpunkte
1 Jahr oder weniger

Monatlich für die ersten 3 Monate;

Danach alle 3 Monate

 Mit 0, 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten
Mehr als 1 Jahr

Im ersten Jahr alle 3 Monate;

Alle 6 Monate im zweiten Jahr;

Danach jährlich

 Nach 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 Monaten und danach jährlich
Beschleunigte Stabilitätsstudien

Die empfohlene Lagertemperatur für injizierbare Biopharmazeutika liegt normalerweise zwischen 2 und 8 °C. Beschleunigte Stabilitätsstudien werden mit kürzerer Dauer unter beschleunigten Bedingungen, wie z. B. hohen Temperaturen, durchgeführt. Die Stabilitätsdaten werden als unterstützende Informationen zur Produktstabilität angesehen und häufig zur Bestimmung der Haltbarkeitsdauer und des Verfallsdatums sowie zur Formulierungsentwicklung verwendet.

Tabelle 2. Beispiele für beschleunigte Stabilitätsstudien

Stabilitätsstudien Beschleunigte Bedingungen Probenahmestellen
Beschleunigte Stabilitätsstudien

erhöhte Temperatur

relative Luftfeuchtigkeit

 Mit 0, 1, 2, 3, 6 Monaten
Studien zur erzwungenen Degradation

Ziel von Studien zum erzwungenen Abbau ist es, Stabilitätsinformationen unter Stressbedingungen wie hohen Temperaturen, Feuchtigkeit, Licht, Oxidation, Frost-Tau-Wechsel oder mechanischer Belastung (Schütteln, Scheren) zu sammeln. Studien zum erzwungenen Abbau des Arzneimittelwirkstoffs oder des Arzneimittelprodukts unter extremen Bedingungen können dabei helfen, Schlüsselfaktoren/Parameter zu erkennen, die zum Abbau von Biologika führen. Diese Daten sind für die Robustheitsbewertung des Formulierungs- und Herstellungsprozesses nützlich.

Tabelle 3. Beispiele für Studien zur erzwungenen Degradation

Stress Stressbedingungen Dauer
Temperaturen Hohe Temperatur (z. B. 25 °C, 30 °C, 37 °C, 40 °C) Tage-Monate
Luftfeuchtigkeit Relative Luftfeuchtigkeit (0~100%) Tage-Monate
Light Mindestens 1.2 Millionen lx h und 200 W h/m2 Einige Tage
Einfrieren und Auftauen Frost-Tau-Wechsel (von -20℃, -80℃ bis 15℃) 1~5 Zyklen
Schütteln, Rühren 50 ~ 500 U / min Stunden-Tage
Analytische Methoden zur Unterstützung von Stabilitätsstudien
Kritische Qualitätsattribute (CQAs) Analytische Methoden
Gesamtproteingehalt UV, BCA, Bradford, Lowry
Sichtbare Partikel Visuelle Inspektion
Aggregation, Fragmente Dynamische Lichtstreuung Größenausschlusschromatographie (SEC) HPLC/UPLC, Kapillarelektrophorese CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), nichtreduzierende SDS-PAGE
Peptidmapping und Sequenzierung LC-MS / MS
Disulfidbindungen LC-MS / MS
PTM (Oxidation, Isomerisierung, Deamidierung, Glykosylierung) LC-MS / MS
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