Biologische Arzneimittelsubstanzen sind komplexe große Moleküle, die besonders empfindlich auf Umweltfaktoren reagieren: Temperatur, Oxidation, Licht, Ionengehalt und Scherkräfte. Es ist wichtig, Stabilitätsstudien an der Arzneimittelsubstanz und dem Arzneimittelprodukt unter beabsichtigten Lagerbedingungen, beschleunigten Bedingungen und Bedingungen erzwungenen Abbaus durchzuführen. Die Stabilitätsdaten werden normalerweise verwendet, um Haltbarkeit, Verfallsdatum und Lagerbedingungen zu belegen.
Gemäß den ICH Q5C-Richtlinien bietet Yaohai Bio-Pharma Stabilitätsstudiendienste für Proteine, Peptide, Plasmide und mRNAs an, darunter Langzeitstabilitätsstudien, beschleunigte Stabilitätsstudien und Studien zum erzwungenen Abbau. Darüber hinaus verfügen wir über alle erforderlichen Kapazitäten für die Probenlagerung und die Analyse kritischer Qualitätsattribute (CQA), um Stabilitätsdaten zu sammeln.
Regulatorische Anforderungen für Stabilitätsstudien
Gemäß der ICH Q5C-Richtlinie „müssen für biotechnologische/biologische Produkte die entsprechenden unterstützenden Stabilitätsdaten entwickelt werden, da viele äußere Bedingungen die Wirksamkeit, Reinheit und Qualität des Produkts beeinträchtigen können. Es wird außerdem dringend empfohlen, Studien an der Arzneimittelsubstanz und dem Arzneimittelprodukt unter beschleunigten und Stressbedingungen durchzuführen.
Echtzeit-Stabilitätsstudien (Langzeitstudien)
Bei Echtzeit-Stabilitätstests (Langzeitstabilität) wird der Arzneistoff oder das Arzneimittel unter den vorgesehenen Lagerbedingungen gelagert und überwacht, bis sich die biologischen Eigenschaften über die akzeptablen Grenzen hinaus verändern. Als Ergebnis von Langzeitstabilitätsstudien können Haltbarkeitsdauer, Verfallsdatum, Lagerbedingungen und Probenahme-/Testintervalle festgelegt werden.
Tabelle 1. Die Testhäufigkeit in Langzeitstabilitätsstudien von Biologika vor der Zulassung
| Haltbarkeit |
Prüfintervalle |
Zeitpunkte |
| 1 Jahr oder weniger |
Monatlich für die ersten 3 Monate;
Danach alle 3 Monate
|
Mit 0, 1, 2, 3, 6, 9 und 12 Monaten |
| Mehr als 1 Jahr |
Im ersten Jahr alle 3 Monate;
Alle 6 Monate im zweiten Jahr;
Danach jährlich
|
Nach 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 Monaten und danach jährlich |
Beschleunigte Stabilitätsstudien
Die empfohlene Lagertemperatur für injizierbare Biopharmazeutika liegt normalerweise zwischen 2 und 8 °C. Beschleunigte Stabilitätsstudien werden mit kürzerer Dauer unter beschleunigten Bedingungen, wie z. B. hohen Temperaturen, durchgeführt. Die Stabilitätsdaten werden als unterstützende Informationen zur Produktstabilität angesehen und häufig zur Bestimmung der Haltbarkeitsdauer und des Verfallsdatums sowie zur Formulierungsentwicklung verwendet.
Tabelle 2. Beispiele für beschleunigte Stabilitätsstudien
| Stabilitätsstudien |
Beschleunigte Bedingungen |
Probenahmestellen |
| Beschleunigte Stabilitätsstudien |
erhöhte Temperatur
relative Luftfeuchtigkeit
|
Mit 0, 1, 2, 3, 6 Monaten |
Studien zur erzwungenen Degradation
Ziel von Studien zum erzwungenen Abbau ist es, Stabilitätsinformationen unter Stressbedingungen wie hohen Temperaturen, Feuchtigkeit, Licht, Oxidation, Frost-Tau-Wechsel oder mechanischer Belastung (Schütteln, Scheren) zu sammeln. Studien zum erzwungenen Abbau des Arzneimittelwirkstoffs oder des Arzneimittelprodukts unter extremen Bedingungen können dabei helfen, Schlüsselfaktoren/Parameter zu erkennen, die zum Abbau von Biologika führen. Diese Daten sind für die Robustheitsbewertung des Formulierungs- und Herstellungsprozesses nützlich.
Tabelle 3. Beispiele für Studien zur erzwungenen Degradation
| Stress |
Stressbedingungen |
Dauer |
| Temperaturen |
Hohe Temperatur (z. B. 25 °C, 30 °C, 37 °C, 40 °C) |
Tage-Monate |
| Luftfeuchtigkeit |
Relative Luftfeuchtigkeit (0~100%) |
Tage-Monate |
| Light |
Mindestens 1.2 Millionen lx h und 200 W h/m2 |
Einige Tage |
| Einfrieren und Auftauen |
Frost-Tau-Wechsel (von -20℃, -80℃ bis 15℃) |
1~5 Zyklen |
| Schütteln, Rühren |
50 ~ 500 U / min |
Stunden-Tage |
Analytische Methoden zur Unterstützung von Stabilitätsstudien
| Kritische Qualitätsattribute (CQAs) |
Analytische Methoden |
| Gesamtproteingehalt |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Sichtbare Partikel |
Visuelle Inspektion |
| Aggregation, Fragmente |
Dynamische Lichtstreuung Größenausschlusschromatographie (SEC) HPLC/UPLC, Kapillarelektrophorese CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), nichtreduzierende SDS-PAGE |
| Peptidmapping und Sequenzierung |
LC-MS / MS |
| Disulfidbindungen |
LC-MS / MS |
| PTM (Oxidation, Isomerisierung, Deamidierung, Glykosylierung) |
LC-MS / MS |
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