Als Hormon mit 33 Aminosäuren ist GLP-2 ein peptidkodiertes Carboxyterminal der Sequenz von GLP-1 im Vorläufergen. Da ursprünglich berichtet wurde, dass GLP-2 das Darmwachstum stimuliert, besteht großes Interesse an den potenziellen therapeutischen Einsatzmöglichkeiten zur Behandlung von Krankheiten wie dem Kurzdarmsyndrom (SBS), bei dem aufgrund einer Darmresektion ein großer Teil des Darms verloren geht.
GLP-2-Analoga für therapeutische Zwecke
Die kurze Halbwertszeit von nativem GLP-2 erfordert jedoch eine konstante Infusion, was ihren Einsatz als Therapeutikum einschränkt. Um dieses Problem zu lösen, wurden neuartige GLP-2-Wirkstoffe entwickelt, von denen einer bereits im Handel erhältlich ist (Teduglutid), während sich andere (Apraglutid und Glepaglutid) in der späten Phase der klinischen Entwicklung befinden.
Abb. Sequenz von GLP-2 und GLP-2-Analoga (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Der Wirkstoff von Teduglutid ist [gly2]-hGLP-2, ein rekombinanter GLP-2R-Agonist auf Basis des 33 Aminosäuren umfassenden natürlichen Hormons. Teduglutid wurde von Shire (inzwischen von Takeda übernommen) entwickelt und zur Behandlung des Kurzdarmsyndroms (SBS) unter den Markennamen Gattex (USA, FDA) und Revestive (Europa, EMA) zugelassen. Das Peptid wird durch eine einzige Aminosäuremutation am N-Terminus (Ersatz von Glycin an Position 2 durch Alanin) aufgebaut, wodurch es weniger anfällig für den Abbau durch DPP-4 wird und die Halbwertszeit auf etwa 2 Stunden verlängert wird.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848) mit der Sequenz [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 ist ein hochwirksames, GLP-2-selektives Peptid mit 39 Aminosäuren. Zealand Pharma hat Gepaglutid mithilfe verschiedener Peptiddesignstrategien entwickelt. Diese Strategien umfassen i) das Hinzufügen von sechs Lysinresten am C-Terminus zur Änderung des Ladungszustands, der sich auf Löslichkeit und physikochemischen Eigenschaften auswirkt; ii) den Austausch von vier Alaninresten in der Region, die die sieben transmembranösen Bindungsstellen mit den Bindungsresten der extrazellulären Strukturdomäne verbindet; iii) die N-terminale Region wird geändert und durch fünf Änderungen optimiert, um die pharmakokinetischen und Wirksamkeitseigenschaften zu verbessern.
Apraglutid
Apraglutid (mit dem Codenamen FE 203799) wurde ursprünglich von Ferring Pharmaceuticals entwickelt. Die Aminosäure des nativen GLP-2-Peptids wird an Position 2, 10, 11, 16 und am C-Terminus ersetzt oder modifiziert, um Apraglutid mit der Sequenz ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2) zu erzeugen. Im Einzelnen werden die GLP-2-Positionen 2 und 10 durch Glycin und Norleucin ersetzt; Position 11 wird hydrophob durch D-Phenylalanin ersetzt; Position 16 durch Leucin und schließlich durch Amidierung am C-Terminus.
Elsiglutid
Die Sequenz eines GLP-2-Peptidanalogons, Elsiglutid (ZP1846), lautet [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Sie ist mit einer anderen GLP-2-Verbindung assoziiert, die von Zeeland Pharma entwickelt wird. Elsiglutid wird zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachtem Durchfall entwickelt.
Yaohai Bio-Pharma bietet CDMO-Lösung aus einer Hand für GLP-2
GLP-2 Analog-Pipelines
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Gattungsbezeichnung
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Markenname/Alternativname
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Ausdruckssystem
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Indikationen
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Hersteller
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Neueste Stufe
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Teduglutid
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, Sonstige
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E. coli
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Kurzdarmsyndrom (SBS), Malabsorptionssyndrom
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Auenland, Takeda
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Genehmigt
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Glepaglutid
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ZP-1848, langwirkend, 39AA
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Ausstehende Aktualisierung
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entzündliche Darmerkrankung, Kurzdarmsyndrom, Nierenerkrankung
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Zealand Pharma
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Zur Genehmigung einreichen, Phase III
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HM-15912
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Fc-Kopplungsprotein, chemische Konjugation
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Hanmi Pharma
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Phase II
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SHP-681
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Fc-Fusionsprotein, GLP-2-Analogon-Fc-Fusion, TAK-681, SHP 681
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Auenland, Takeda
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Phase I
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Teduglutid rekombinant
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Ted, PJ009
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Chongqing Paijin Biotechnologie
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Phase I
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GX-G8
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Lang wirkendes GLP-2, Genexine
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Genexine, Inc.
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Phase I
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Apraglutid
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FE-203799, FE 203799
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synthetische Peptide
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Phase III
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Dapiglutid
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ZP-7570
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synthetische Peptide
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Fettleibigkeit, Kurzdarmsyndrom (SBS)
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Seeland Pharma A/S
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Phase II
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Elsiglutid
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ZP-1846
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synthetische Peptide
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Durchfall
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Seeland Pharma A/S
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Phase II
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GLP-2
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Ausstehende Aktualisierung
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synthetische Peptide
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Kurzdarmsyndrom (SBS), Darmversagen
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Gesundheitsdienste in Alberta
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Phase II
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Lang wirkendes GLP-2
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Ausstehende Aktualisierung
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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OPKO Biologics (ehemals Prolor Biotech),
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Präklinisch
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Orales GLP-2
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Ausstehende Aktualisierung
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Ausstehende Aktualisierung
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Magen-Darm-Erkrankungen
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Angewandte molekulare Transport, Inc.
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Präklinisch
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NM-003
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GLP-2-XTEN, chemische Konjugation, langwirksamer GLP-2-Agonist, NB-1002
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E. coli
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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9 Meter Biopharma, Naia Ltd.
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Präklinisch
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Ausstehende Aktualisierung
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Kurzdarmsyndrom (SBS)
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PhaseBio Pharma
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Präklinisch
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GLP-2-Analoga
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Orale GLP2-Analoga
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Ausstehende Aktualisierung
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Magen-Darm-Erkrankungen
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Entera Bio
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Präklinisch
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Referenz:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NEIN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
