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GLP-1

GLP-1

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Modalität

GLP-1

Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) ist ein Hormon, das aus 37 Aminosäuren besteht. Intaktes biologisch aktives GLP-1 ist von GLP-1 (7-36)-Amid und GLP-1 (7-37) abhängig. Um die Sekretion von Glucagon zu verringern und die Sekretion von Insulin und Somatostatin zu erhöhen, binden GLP-1 (7-36)-Amid und GLP-1 (7-37) an den identifizierten GLP-1-Rezeptor (GLP1R) auf der Pankreasinsel β und beeinflussen ihn -Zellen, δ-Zellen und α-Zellen. Darüber hinaus tragen GLP-1- und GLP-1R-Agonisten mit verschiedenen extrapankreatischen Wirkungen auch zur Senkung des Blutzuckers und zur Gewichtsreduktion bei.

Die Halbwertszeit von menschlichem GLP-1 im Körper ist kurz. Daher werden GLP-1-Analoga (als GLP-1R-Agonisten) durch Modifikationen ihrer Struktur entwickelt, um die Stabilität dieses Hormons zu verbessern und gleichzeitig seine Wirksamkeit und pharmakologische Wirkung aufrechtzuerhalten.

GLP-1-Analoga für therapeutische Zwecke

Es stehen verschiedene GLP-1-Rezeptoragonisten zur Verfügung, darunter Exenatid, Exenatid mit verlängerter Freisetzung (ER), Lixisenatid, Liraglutid, Dulaglutid, Semaglutid und orales Semaglutid. Doch aufgrund rückläufiger Umsätze wurde Albiglutid 2017 eingestellt. Im Jahr 2005 genehmigte die FDA den ersten GLP-1-Rezeptor-Agonisten, Exenatid. Alle GLP-1-Analoga mit Ausnahme von oralem Semaglutid (2019 von der FDA zugelassen) werden subkutan verabreicht.

Darüber hinaus wurde Semaglutid im Jahr 2021 von der FDA zur chronischen Gewichtskontrolle zugelassen und hat in Studien zur Gewichtsreduktion Wirksamkeit gezeigt, wenn es einmal wöchentlich in hohen Dosen von 2.4 mg injiziert wurde. Auch andere GLP-1-Rezeptor-Agonisten, mit Ausnahme von hochdosiertem Liraglutid und Semaglutid, haben nachweislich eine gute Wirkung beim Abnehmen, sind jedoch von der FDA für diese Indikation nicht zugelassen.

Name und Vorname Typen Strukturmerkmale
Exenatide Kurzschauspiel Exenatide ist ein Peptidamid mit 39 Aminosäuren und einer Aminosäuresequenzidentität von 53 % mit menschlichem GLP-1. Ein wichtiger Aminosäureaustausch an Position 2 verleiht vollständige Resistenz gegen DPP-4.

Liraglutid

 Kurzschauspiel Mit einer Identität der Aminosäurereste von 97 % ist Liraglutid strukturell dem natürlichen GLP-1 (7-37) ähnlich. Die Unterschiede zwischen Liraglutid und menschlichem GLP-1 bestehen darin, dass Lys an Position 28 durch Arg ersetzt ist; Glutamat-Spacer an Lys in Position 20 konjugiert Palmitinsäure. Durch die Bindung an Serumalbumin und die Selbstbindung im subkutanen Raum verlängert die Fettsäurekonjugation die Wirkungsdauer.
Albiglutid Lang wirkend Albiglutid ist eine Tandemfusion zweier GLP-1(7-36)-Moleküle mit menschlichem Serumalbumin. Die Peptidsequenz ist an Position 8 von Gly nach Ala verschoben, was die Resistenz gegenüber DPP-4-vermittelter Proteinaggregation erhöht. Darüber hinaus verlängert die Fusion dieses Peptids mit Albumin seine Halbwertszeit beim Menschen um 6–8 Tage.
Dulaglutid Lang wirkend Dulaglutid ist ein GLP-1 (7-37)-Polypeptid-Analogon, das aus rekombinanter DNA besteht, die kovalent an IgG-Fc fusioniert ist. Die Struktur von Dulaglutid verbessert die Löslichkeit, verringert die Immunogenität und verringert die renale Clearance.
Lixisenatid Kurzschauspiel Lixisenatid enthält ein 44 Aminosäuren langes Peptid mit einer ähnlichen Struktur wie Exenatid (unterscheidet sich nur durch eine Aminosäure). Die ursprüngliche Exenatid-Sequenz wurde durch Hinzufügen von sechs Lysinresten zum C-Terminus und Entfernen von Prolin vom C-Terminus erweitert. Diese Modifikation verlängerte die Halbwertszeit von Exenatid leicht auf 3–4 Stunden, wodurch es einmal täglich subkutan injiziert werden konnte und, was noch wichtiger ist, seine Bindung an den GLP-1-Rezeptor vervierfachte.

Semaglutid

 Lang wirkend Als langwirksamer GLP-1-Agonist unterscheidet sich Semaglutid in zwei Punkten von Liraglutid. Pos2 wird durch Aib(U) ersetzt – eine Modifikation, die es erheblich vor dem enzymatischen Abbau durch DPP-4 schützt. Darüber hinaus haben sich die modifizierte Fettsäurekette und die beiden PEG2-Zwischenprodukte als optimal für eine verlängerte Wirksamkeit sowohl in vitro als auch in vivo erwiesen.
Beinaglutid Kurzschauspiel Benalutid ist ein rekombinantes humanes GLP-1-Polypeptid (rhGLP-1), das fast 100 % homolog zu humanem GLP-1 ist (7-36).
PEG-Loxenatid Lang wirkend Polyethylenglykol-Loxenatid (PEG-Loxe) ist ein neuartiges PEG-gebundenes GLP-1-Analoga. Loxenatid wird von Exendin-4 abgeleitet und weist eine Homologie von 53 % mit menschlichem GLP-1 auf.

Tirzepatid

 Lang wirkend Ein dualer Rezeptoragonist, der auf den Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1) und den insulinotropen Polypeptid-Rezeptor (GIP) abzielt.
Yaohai Bio-Pharma bietet CDMO-Lösung aus einer Hand für GLP-1
GLP-1 oder GLP-1-Analoga Popelines
Gattungsbezeichnung
Markenname/
Alternativer Name
Ausdruckssystem
Indikationen
Hersteller
Neueste Stufe
Rekombinantes Liraglutid
Saxenda, Victoza, Großbritannien
Hefe (Saccharomyces cerevisiae)
Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fettleibigkeit, Übergewicht, Diabetes mellitus Typ 2
Novo Nordisk
Die Genehmigung
Semaglutid (Injektion)
Ozempic, Wegovy, Englisch
Hefe
Diabetes mellitus Typ 2, Übergewicht, Fettleibigkeit, Herzinsuffizienz, nichtalkoholische Steatohepatitis,
Novo Nordisk
Die Genehmigung
Semaglutid (oral)
Rybelsus
Hefe
Diabetes mellitus Typ 2, Übergewicht, Fettleibigkeit, Alzheimer-Krankheit
Novo Nordisk
Die Genehmigung
Albiglutid
Albugo, Eperzan, Syncria
Hefe (Saccharomyces
cerevisiae)
Typ 2 Diabetes mellitus
GSK
Auszahlung an Stripe
Bydureon, Byetta
Exenatide
NA (Chemische Synthese)
Typ 2 Diabetes mellitus
Amylin Pharmaceutical, AstraZeneca
Die Genehmigung
Dulaglutid
Wahrhaftigkeit
CHO-Zelle
Typ 2 Diabetes mellitus
Eli Lilly
Die Genehmigung
Beinaglutid
谊生泰, 菲塑美
Escherichia coli (E. coli)
Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit, Übergewicht
Shanghai Benemae Pharmaceutical
Die Genehmigung
Liraglutid-Biosimilar
利鲁平
 Escherichia coli (E. coli)
Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit, Übergewicht, Diabetes
Hangzhou Zhongmei, Jiuyuan Gentechnik
Die Genehmigung
Liraglutid-Biosimilar
统博力
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Tonghua Dongbao
Die Genehmigung
Ecnoglutid
XW003
 Escherichia coli (E. coli)
Diabetes mellitus Typ 2 | Fettleibigkeit | Nichtalkoholische Steatohepatitis (nichtalkoholische Steatohepatitis, NASH)
Sciwind Biowissenschaften
Phase III
Exendin-4
Rekombinantes Exenatid, Wirkstoff
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Dongguan Baolijian Bioengineering
Phase III
Rekombinantes Exendin 4
UNI RE4
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Uni-Biowissenschaftsgruppe
Phase III
rExenatid-4
Rekombinantes Exenatid-4, RE-4
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology
Phase III
Liraglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
SL Pharmaceutica, Protein-Way-Biotechnologie
Phase III
Liraglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Fettleibigkeit | Übergewicht | Typ 2 Diabetes mellitus
Wanbang Biopharmazeutika
Phase III
Liraglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Vereinigte Laboratorien Zhuhai
Phase III
Semaglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Livzon-Gruppe
Phase III
Avexitid
Avexitid (USAN), Avexitidacetat, Exendin 9-39
Ausstehende Aktualisierung
Postbariatrische Hypoglykämie (PBH), angeborener Hyperinsulinismus (HI)
Cambridge University Press, Eiger BioPharmaceuticals, Stanford University
Phase II
Efinopegdutid
Glucagon, JNJ-64565111, HM12525A, MK-6024
Ausstehende Aktualisierung
Nichtalkoholische Steatohepatitis | Typ 2 Diabetes mellitus
Hanmi Pharmaceutical, MSD
Phase II
Oxyntomodulin
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit
Xenetic Biosciences, Pharmsynthez PJSC
Phase II
PB-1023
Glymera, GLP-1-ELP-120
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
PhaseBio-Harmaceuticals, ImmunoForge
Phase II
Retatrutid
LY 3437943
Ausstehende Aktualisierung
Fettleibigkeit | Übergewicht, Diabetes mellitus Typ 2
Eli Lilly
Phase II
GZR-18
GZR18
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2 | Fettleibigkeit, Übergewicht
Gan & Lee Pharmaceuticals 
Phase I/II
E2HSA
Rekombinantes Exenatid-Humanserumalbumin-Fusionsprotein
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes
Zhejiang Huayang
Phase I
GLP-1-analoges Fusionsprotein
Rekombinantes menschliches Glucagon-ähnliches Peptid-1-Analogon-Fusionsprotein, menschliches Serumalbumin (HSA)
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes
Jiangsu T-Mab Biopharma
Phase I
HB 1085
Insulinotropes Hormonsekretionspeptid-Fusionsprotein
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit
Wuxi Hebang
Phase I
Exendin-9,39
Exenatide9-39
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes | Fettleibigkeit
Mayo-Klinik
Phase I
Glucagon-ähnliches Peptid 1
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 1, Insulinresistenz
Stiftung der Universität von Virginia
Phase I
NN-9277
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Übergewicht
Novo Nordisk A / S
Phase I
Oxyntomodulin-Peptidanaloga
OXM, Glucagon-37
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes, Fettleibigkeit
Imperial College London
Phase I
VTC-G15
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 1 Diabetes mellitus
Mass General Brigham, Inc.
Phase I
XW-004
Orales GLP-1-Analogon
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, nichtalkoholische Steatohepatitis, Fettleibigkeit
Sciwind Biowissenschaften
Phase I
XW-014
XW-014
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, nichtalkoholische Steatohepatitis, Fettleibigkeit
Sciwind Biowissenschaften
Phase I
Liraglutid-Biosimilar
TQZ2451
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Chia Tai Tianqing Pharma
Zur Genehmigung einreichen
Liraglutid-Biosimilar
4P-004、4P004
Ausstehende Aktualisierung
Knie-Arthritis
4Moving Biotech
Phase I
Liraglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Sciwind Biosciences, Etinpro
Phase I
Semaglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Chongqing Chenan Biopharmaceutical, Shanghai Bovax Biotechnology
Phase I
Semaglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Hangzhou Zhongmei Huadong, Chongqing Paijin Biotechnologie
Phase I
Semaglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, Alzheimer-Krankheit, nichtalkoholische Steatohepatitis, Fettleibigkeit
Zhuhai United Laboratories, Zweigstelle Zhongshan
Phase I
Semaglutid-Biosimilar
PJ-007
Ausstehende Aktualisierung
Diabetes mellitus Typ 2, Fettleibigkeit
Huadong Medicine, Chongqing Peg-Bio Biopharma
Phase I
Liraglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Typ 2 Diabetes mellitus
Nobot Biotechnologie
Antrag auf klinische Studie
Semaglutid-Biosimilar
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Ausstehende Aktualisierung
Zhuhai United
Antrag auf klinische Studie

Referenz:

[1] Ussher JR, Drucker DJ. Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten: kardiovaskuläre Vorteile und Wirkmechanismen. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474. doi: 10.1038/s41569-023-00849-3.

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