L-Asparaginase (L-ASNase)

Modalität

Therapeutischer Einsatz von L-Asparaginase (L-ASNase)

Ein verringerter Asparaginspiegel (Asn) führt zu einer erhöhten Zytotoxizität gegenüber Leukämiezellen und verbessert die Prognose bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL). Als spezifisches Enzym für die Verdauung von Asparagin katalysiert L-Asparaginase (L-ASNase) die Umwandlung von L-Asparagin in Ammoniak und L-Aspartat und ist daher klinisch als Antitumortherapeutikum zur Behandlung von ALL zugelassen.

Die Produktion von L-Asparaginase mithilfe von Mikroorganismen hat aufgrund ihrer Kosteneffizienz und Umweltfreundlichkeit großes Interesse geweckt. Mehrere native und rekombinante L-ASNase, darunter Pegaspargase (Oncaspar), Asparaginase (Elspar), Calaspargase Pegol (Asparlas), Asparaginase (Spectrila) und Asparaginase erwinia chrysanthemi Rylaze/Enrylaze, wurden als Enzymersatztherapien für ALL zugelassen.

Native mikrobielle L-Asparaginase

Pegaspargase (Oncaspar)

Eine pegylierte L-Asparaginase, Pegaspargase (Oncaspar), kann die Umwandlung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak katalysieren. Im Detail ist Pegaspargase eine native L-Asparagin-Amidohydrolase, die in endogenen Escherichia coli (E. coli). L-Asparaginase ist ein homotetrameres Enzym, dessen Untereinheit ein Molekulargewicht von 34.5 kDa hat.

Asparaginase (Elspar)

Ein anderer E. coli-abgeleitete L-Asparagin-Amidohydrolase (Typ EC-2) wurde von Merck entwickelt und von der FDA unter dem generischen Namen Asparaginase und dem Handelsnamen Elspal zugelassen. Später wurde sie an Lundbeck lizenziert.

Calaspargase Pegol (Spargel)

Calaspargase Pegol (Asparlas) ist ein E. coli abgeleitete L-Asparaginase, konjugiert mit Polyethylenglykolmonomethanol (mPEG), das einen Succinimidylcarbonat (SC)-Linker trägt.

Das PEG in Calaspargase Pegol hat dieselbe Größe wie die derzeit im Handel erhältliche PEG-Asparaginase (Oncaspar), während Calaspargase Pegol ein neues Ligand mit höherer hydrolytischer Stabilität und höherer biologischer Aktivität enthält. Pegaspargase (Oncaspar) und Calaspargase Pegol (Asparlas) werden von Servier entwickelt und vermarktet.

Rekombinante L-Asparaginase

Asparaginase (Spectrila)

Die erste rekombinante Asparaginase, Asparaginase (Spectrila), wurde von Medac SrL entwickelt und erhielt 2016 die Marktzulassung der EMA. Die rekombinante Asparaginase als Wirkstoff wird hergestellt in E. coli und hat die gleiche Aminosäuresequenz und enzymatische Aktivität wie natürliche E. coli abgeleitete Asparaginase.

Asparaginase Erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn (Rylaze/ Enrylaze)

Der Wirkstoff von Asparaginase erwinia chrysanthemi (rekombinant)-rywn (Rylaze/ Enrylaze) ist rekombinante L-Asparaginase, ein homotetrameres Enzym. Rylaze entsteht durch Fermentation eines gentechnisch veränderten Pseudomonas fluorescens Bakterium. Der Wirtsstamm enthält ein Asparaginase codierendes Gen aus Erwinia Chrysantheme (Chrysantheme). Die Aminosäuresequenz der rekombinanten L-Asparaginase ist identisch mit der nativen Erwinia Chrysantheme Asparaginase. Rylaze wurde von Jazz Pharmaceuticals entwickelt und ist für die Behandlung von Patienten zugelassen, die überempfindlich auf Asparaginase reagieren, die in E. coli.

Yaohai Bio-Pharma bietet CDMO-Komplettlösung für L-Asparaginase

L-Asparaginase-Pipeline

Gattungsbezeichnung	Markenname/Alternativer Name	Ausdruckssystem	Indikationen	Hersteller	Forschungs- und Entwicklungsphase
Calaspargase Pegol-MKNL	ASPARLAS, Cal-PEG, Calaspargase Pegol-Mknl, SHP-663	nativ, aus E. coli gewonnen	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Servier	Die Genehmigung
Pegaspargase	Asparaginase Macrogol, Oncaspar	nativ, aus E. coli gewonnen	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Servier	Die Genehmigung
Asparaginase	Elspar	nativ, aus E. coli gewonnen	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Merck & Co., Inc.	Die Genehmigung
Asparaginase	Spectrila, rekombinante Asparaginase	E. coli	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Medac SrL	Die Genehmigung
Crisantaspase	Rylaze, Enrylaze, rekombinante Asparaginase	Pseudomonas fluorescens	Akute lymphatische Leukämie (ALL), Überempfindlichkeit gegen aus E. coli stammende Asparaginase	Jazz Pharmaceuticals	Die Genehmigung
L-Asparaginase	Leunase, KW-020	Ausstehende Aktualisierung	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Kyowa Kirin	Die Genehmigung
L-Asparaginase	L-Asparaginase Biosimilar	Ausstehende Aktualisierung	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Laboratorios Bioprofarma	Die Genehmigung
L-Asparaginase	L-Asparaginase Biosimilar	Ausstehende Aktualisierung	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Chandra Bhagat Pharma Ltd.	Die Genehmigung
L-Asparaginase	Pegaspargase-Biosimilar	Ausstehende Aktualisierung	Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)	Genua, Emcure	Die Genehmigung

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