Cas9-Nuklease
Die CRISPR-Geneditierung ist eine Technik, die in der Molekularbiologie verwendet wird, um das Genom lebender Organismen zu verändern. Sie basiert auf einer vereinfachten Version des bakteriellen antiviralen Abwehrsystems CRISPR-Cas9. Durch die Einschleusung der Cas9-Nuklease in Kombination mit einer synthetischen Leit-RNA (gRNA) in eine Zelle kann das Genom der Zelle an der gewünschten Stelle geschnitten werden. Dadurch können vorhandene Gene entfernt und/oder neue in vivo hinzugefügt werden.
In technischeren Begriffen ist Cas9 ein duales RNA-gesteuertes DNA-Endonuklease-Enzym, das mit dem adaptiven Immunsystem CRISPR in Streptococcus pyogenes. Die CRISPR-Cas9-Genomeditierungstechnik trug maßgeblich zum Nobelpreis für Chemie 2020 bei, der an Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna verliehen wurde.
Das erste Medikament, das auf der Genbearbeitung mit CRISPR/Cas9 basiert, Exagamglogene Autotemcel (Exa-Cel), wurde im November 2023 unter dem Handelsnamen Casgevy zugelassen. Es wird im Vereinigten Königreich zur Behandlung von Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie eingesetzt. Am 8. Dezember 2023 wurde Casgevy in den USA von der FDA zugelassen. Casgevy ist die erste Behandlung ihrer Art, die auf das Gen BCL11A abzielt, und wurde von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entdeckt.
Casgevy wird durch Anreicherung autologer Zellen für CD34+-Zellen und anschließende Genombearbeitung ex vivo durch Einbringen des CRISPR/Cas9-Ribonukleoproteinkomplexes (RNP) mittels Elektroporation erzeugt. Die im RNP-Komplex enthaltene gRNA ermöglicht CRISPR/Cas9, einen präzisen DNA-Doppelstrangbruch an einer kritischen Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle (GATA1) in der erythroidspezifischen Enhancer-Region des BCL11A-Gens zu erzeugen.
Neben RNP werden in klinischen Studien auch DNA- oder mRNA-kodierende Cas9- und gRNA-Moleküle untersucht.
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