scFv-Fragment

Modalität

Antikörperfragmente werden als Ersatz für konventionelle monoklonale Antikörper (mAbs) in diagnostischen und therapeutischen Anwendungen eingesetzt, wobei scFvs zu den beliebtesten Typen gehören. scFvs können in verschiedenen Expressionssystemen produziert und in viele verschiedene Ab-Formate modifiziert werden. Da sie in Bakterien (z. B.) exprimiert werden können, sind scFvs kleiner und daher einfacher und kostengünstiger herzustellen, während mAbs typischerweise ein Säugetierexpressionssystem benötigen. Darüber hinaus bietet die Größe der scFvs weiterhin Vorteile in der klinischen Forschung, einschließlich einer verringerten Immunogenität bei in-vivo-Verabreichung aufgrund des Fehlens einer Fc-Region; einer besseren Gewebedurchdringung, was für therapeutische und Bildgebungsanwendungen nützlich ist; und einer schnellen Blut Clearance, was für Bildgebungsanwendungen von Vorteil ist. Escherichia Coli )

Vollständige Antigenbindungsstellen sind in scFvs enthalten, wie die variablen schweren (VH) und variablen leichten (VL) Domänen eines Antikörpers. Durch die Einführung eines flexiblen Peptidlinkers (z. B. (GGGGS)3) wird der VH-Strukturdomäne mit der VL-Strukturdomäne verknüpft. Alternative monovalente Fragmente zu scFv umfassen dsFv, das aus VH- und VL-Ketten besteht, die durch Disulfidbrücken im Rahmenbereich verbunden sind. dsFvs weisen einen höheren Stabilitätsgrad auf und agglomerieren im Vergleich zu scFvs nicht.

Abb. 1. Struktur von scFv und Derivaten

scFv-Fragment für therapeutische Verwendung

Nach Jahren der Entdeckung und des Engineerings haben sich scFv und scFv-basierte Fragmente als tragfähige therapeutische und diagnostische Alternativen zu mAbs bei Krebs, Autoimmunerkrankungen, Entzündungen, chronischen Virenerkrankungen usw. etabliert. Mehrere scFv-Fragmente wurden zur therapeutischen Verwendung zugelassen, darunter Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) und Tebentafusp (Kimmtrak).

Moxetumomab pasudotox

Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) ist ein CD22-gerichteter Zytotoxin. Es besteht aus einem rekombinanten, mausartigen Immunglobulinvariablenbereich, der mit einem abgetrennten Pseudomonas-Exotoxin, PE38, verschmolzen ist, das Proteinsynthese hemmt. Moxetumomab pasudotox hat ein Molekülsgewicht von etwa 63 kDa und wird mittels rekombinanter DNS-Technologie hergestellt in E. coli . Es wurde von MedImmune (Forschungs- und Entwicklungsabteilung von AstraZeneca) entwickelt und zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidivierender oder refraktärer hämatozytarer Leukämie (HCL) genehmigt.

Brolucizumab

Brolucizumab wurde von Novartis entwickelt, um Patienten mit exsudativer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (AMD), diabetischer Makularödem und Makularödem sekundär an Retinalvenenokklusion zu behandeln. Brolucizumab ist ein E. coli -hergestelltes humanisiertes scFv-Antikörperfragment, das auf menschliches vasculäres Endothelwachstumsfaktor (VEGF) zielt und ein Molekülsgewicht von etwa 26 kDa hat.

Tebentafusp (Kimmtrak)

Als bispezifischer gp100-Peptid-HLA-gerichteter T-Zell-Rezeptor CD3 T-Zell-Engager ist Tebentafusp (Kimmtrak) zur Behandlung von HLA-A*02:01-positiven erwachsenen Patienten mit nicht resektierbarem oder metastasiertem uvealen Melanom zugelassen. Tebentafusp wurde von Immunocore entwickelt und hergestellt in E. coli zellen mit einem Molekülgewicht von 77 kDa.

Yaohai Bio-Pharma bietet eine komplette CDMO-Lösung für Antikörperfragmente

scFv-Fragment-Pipelines

Generischer Name	Markenname / Alternativer Name	Ziel	Ausdruckssystem	Anzeichen	Hersteller	F&E-Entwicklungsstufe
Blinatumomab	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19, CD3	CHO-Zelle	Akutes lymphatisches Leukämie (ALL), Lymphom	Amgen, BeiGene	Genehmigung
Brolucizumab-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII-Code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	Escherichia coli (E. coli)	Makuladegeneration	Novartis	Genehmigung
Moxetumomab pasudotox	Lumoxiti, scFv-PE38	CD22	E. coli	Haarzellenleukämie	AstraZeneca, Innate	Genehmigung
Tebentafusp	Kimmtrak, CD3, gp100	CD3, gp100	E. coli	Nicht resektierbares oder metastasiertes uveales Melanom	Immunocore	Genehmigung
Licaminlimab	ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622	TNF-α	Aktualisierung ausstehend	xerophthalmie, anteriorer Uveitis	Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG	Phase II
SAR-443726	anti-IL13/OX40L Nanobody (Sanofi)	IL13R, OX40L	Aktualisierung ausstehend	Genetische Erkrankungen und FehlbildungenHaut- und Bewegungsapparatserkrankungen	Sanofi	Phase I
Deoxymab	3E10, PAT-DX1	DNA	Aktualisierung ausstehend	Pankreaskrebs, systemischer Lupus erythematodes	Patrys Ltd.	Phase I
VTx 002	Aktualisierung ausstehend	TDP43	Aktualisierung ausstehend	Amyotrophische Lateralsklerose	VectorY BV	Präklinisch
VH-7Vk9	TDP-43 spezifischer Einzelkettenantikörper, VH-7Vk9	TDP43	Aktualisierung ausstehend	Frontotemporale Demenz	ImStar Therapeutics, Inc.	Präklinisch
scFv-h3D6	bapineuzumab-Derivat, scFv-h3D6	APP	Aktualisierung ausstehend	Alzheimer-Krankheit	Universitat Autonoma de Barcelona	Präklinisch
Fv-Hsp70	RBB-001, Fv-Hsp72	DNA, HSP70	Aktualisierung ausstehend	Ischämischer Schlaganfall	Rubicon	Präklinisch
SMET-D1	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Arthritis, Ekzemat, Psoriasis	CentryMed	Präklinisch
PMC-401s	Anti-ANG2 antagonisierendes vollständig menschliches ScFv, PMC-401s	Ang2	Aktualisierung ausstehend	Diabetische Retinopathie, Makuladegeneration	PharmAbcine Inc.	Präklinisch
T-1649	Aktualisierung ausstehend	TNF-α	Aktualisierung ausstehend	Psoriasis	Teraclon	Präklinisch
IMX-120	GLUT-1-Antikörper-scFv-enthaltende Nanopartikel	GLUT1	Aktualisierung ausstehend	Ulcerative Colitis, Morbus Crohn, Osteoarthritis	Immix Biopharma, Inc.	Präklinisch
CGX-208	anti-falsch gefaltetes Alpha-Synuclein scFv	α-Synuclein	Aktualisierung ausstehend	Parkinson-Krankheit	Cognyxx Pharmaceuticals	Präklinisch
GTB-5550	GTB-5550 TriKE, GTB-5550	CD276	Aktualisierung ausstehend	Schilddrüsenkrebs des Kopfes und Halses, Multipler Myelom	GT Biopharma	Präklinisch
scFv-235	einzelnes variabels Antikörperfragment, scFv-235	TAU	Aktualisierung ausstehend	Alzheimer-Krankheit	Lundbeck-Stiftung	Präklinisch
TA-101	rekombinantes Single-Domain-Antikörperfragment, TA-101	TNF-α	Aktualisierung ausstehend	Rheumatoide Arthritis	TechnoPhage	Präklinisch
DNX-214	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Feuchte altersbedingte Makuladegeneration	DNX	Präklinisch
NI-205	Aktualisierung ausstehend	TDP43	Aktualisierung ausstehend	Frontotemporale Demenz	Biogen, Neurimmune	Präklinisch
ARA-8	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Entzündungen		Präklinisch
P-1000	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Aktualisierung ausstehend	Krebs	Deutsches Krebsforschungszentrum	Präklinisch
MRT-201	synthetisches Granzym-B-Antikörper, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201	HER2	Aktualisierung ausstehend	Krebs	Clayton, Mirata	Präklinisch
MRT-101	Granzym-B/Antikörper-Fusionsprotein, GrB-Fc-IT4	TWEAK	Aktualisierung ausstehend	Krebs	Clayton, Mirata	Präklinisch

Quelle:

[1] Weisser NE, Hall JC. Anwendungen von Single-Chain-Variable-Fragment-Antikörpern in der Therapeutik und Diagnostik. Biotechnol Adv. 2009 Jul-Aug;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.

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