Das wachsende Interesse an Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) wird durch ein Phänomen namens adaptive Resistenz bedingt, bei dem Tumorzellen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) exprimieren, während andere Zellen die PD-L1-Expression als Reaktion auf entzündliche Zytokine regulieren.
Traditionelle ICIs auf Basis monoklonaler Antikörper (mab) werden häufig zur Krebstherapie und -diagnose eingesetzt. Technologien zur Miniaturisierung von Antikörpern werden weiterentwickelt, um die Wirksamkeit von Immuntherapien zu verbessern. Es wurden nanobody-basierte PD1/PD-L1-Inhibitoren wie NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 und sdAb K2 entwickelt. Nano-Antikörper sind auch als Single Domain Antibody (SdAb) oder Heavy-Chain Variable (VHH) bekannt.
Aufgrund ihres geringen Molekulargewichts dringen Nanoantikörper stark in Gewebe ein und binden schnell und spezifisch an Antigene, während ungebundene Nanokörper schnell über die Nieren ausgeschieden werden können. Daher erzeugen Nanokörper im Vergleich zu mAbs unmittelbar nach der Verabreichung mehr Ziel-Hintergrund-Signale.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Der erste Anti-PD-L1-Nanobody, KN035, wird von der Kamel-Immunbibliothek entdeckt. KN035 bindet selektiv an PD-L1 und verhindert die Interaktion zwischen PD-L1 und PD-1. Wie der Anti-PD-L1-Antikörper konkurriert KN035 effektiv um die fünf Hotspot-Reste der PD-L1-Oberfläche.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 ist ein Einzeldomänen-Antikörper (sdAb) gegen PD-L1, der für die Immunbildgebung entwickelt wurde. Derzeit läuft eine klinische Studie der Phase II, die PELICAN-Studie (NCT04992715), in die 15 Patienten aufgenommen werden, um den PD-L1-Ausdruck in NSCLC (Primärtumor und metastatische Läsionen) mittels 99mTc-NM-01-basierter SPECT/CT zu messen und mit einer diagnostischen Biopsie zu vergleichen.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al. (Fudan University) fanden durch Phagendisplay einen weiteren PD1-Antikörper (Nb97). Nb97 wurde in Form des Nb97-Nb97-Humanserumalbumin-Fusionsproteins Nb97-Nb97-HSA (MY2935) erforscht. Die Serumhalbwertszeit des Nanobody Nb97 wurde durch die Fusion von humanem Serumalbumin (HSA) verlängert. Nb97-Nb97-HSA zeigte im Vergleich zu humanisiertem Nb97-Fc (MY2626) eine stärkere Hemmwirkung.
Anti-PD-1 VHH, K2
Die Vrije Universiteit Brussel (VUB) hat einen PD-L1-spezifischen sdAb namens K2 entwickelt, der die PD-1/PD-L1-Achse hemmt. Die Eigenschaft von K2 erhöht die Fähigkeit dendritischer Zellen, T-Zellen zu aktivieren und die Zytokinproduktion anzuregen. In Kombination mit dendritischer Zelltherapie könnte sdAb K2 gegen Krebserkrankungen wirksamer sein als PD-L1 mAb.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobodies können auch als Zytokintransporter zur Modulation des Tumormikromilieus eingesetzt werden. In einem Fall kann ein funktionelles Fusionsprotein, das aus PD-L1-spezifischem VHH (B3) und einem Chemokin (CCL21, CC-Motiv-Chemokinligand 21) besteht, die Immuntherapie stimulieren, indem es CCL21 in eine PD-L1-positive Umgebung transportiert, um den entsprechenden Leukozyten zu rekrutieren.
Yaohai Bio-Pharma bietet CDMO-Komplettlösung für VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in Entwicklung
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Anti-PD-1 VHH
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Ausdruckssystem
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Stufe
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Klinische Studien
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KN035, Envafolimab
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HEK293-Zelle
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Die Anerkennung
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Unzutreffend
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Phase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Hefe (Pichia Pastoris)
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Präklinisch
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Unzutreffend
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99mTc-K2
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E. coli
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Präklinisch
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Unzutreffend
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B3-CCL21 Fusionsprotein
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E. coli
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Präklinisch
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Unzutreffend
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