Das wachsende Interesse an Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) wird von einem Phänomen namens adaptiver Widerstand geleitet, bei dem Tumorzellen programmierter Tod-Ligand 1 (PD-L1) exprimieren, während andere PD-L1-Expression auf inflammatory Zytokine reagieren.
Traditionelle monoklonale Antikörper (mab)-basierte ICI werden weitgehend für die Krebstherapie und -diagnose eingesetzt. Technologien zur Miniaturisierung von Antikörpern entwickeln sich, um die Effizienz der Immuntherapien zu verbessern. Nanobody-basierte PD1/PD-L1-Inhibitoren wie NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 und sdAb K2 wurden entwickelt. Nano-Antikörper werden auch als Single-Domain-Antikörper (SdAb) oder Heavy-Chain Variable (VHH) bezeichnet.
Aufgrund ihres niedrigen Molekülge Gewichts dringen Nanoantikörper stark in Gewebe ein und binden schnell und spezifisch an Antigene, während ungebundene Nanokörper durch Nierenexkretion schnell abgebaut werden. Dadurch erzeugen Nanokörper im Vergleich zu mAb sofort nach der Gabe höhere Signale im Verhältnis von Ziel zu Hintergrund.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Der erste anti-PD-L1 Nanokörper, KN035, wurde aus einer Kamelimmunbibliothek entdeckt. KN035 bindet selektiv an das PD-L1 und verhindert die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und PD-1. Wie das anti-PD-L1-Antikörper, konkurrenzieren KN035 effektiv mit den fünf Hotspot-Residuen auf der Oberfläche des PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 ist ein Einheitsdomänenantikörper (sdAb) gegen PD-L1 zur Anwendung in der Immunoimaging. Eine Phase-II-Klinische Studie, die PELICAN-Studie (NCT04992715), wird derzeit durchgeführt, wobei 15 Patienten rekrutiert werden sollen, um die PD-L1-Expression im NSCLC (Primärtumor und metastatische Läsionen) mittels SPECT/CT basierend auf 99mTc-NM-01 zu messen und sie mit der diagnostischen Biopsie zu vergleichen.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al. (Fudan Universität) fanden einen weiteren PD1-Antikörper (Nb97) durch Phagedisplay. Nb97 wurde in der Form von Nb97-Nb97-Menschliches Serumalbumin-Fusionsprotein, Nb97-Nb97-HSA (MY2935), untersucht. Die Serumhalbwertszeit des Nanobody Nb97 wurde durch Fusion mit menschlichem Serumalbumin (HSA) verlängert. Nb97-Nb97-HSA zeigte eine stärkere hemmende Wirkung im Vergleich zu humanisierter Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Die Vrije Universiteit Brussel (VUB) hat einen PD-L1-spezifischen sdAb namens K2 entwickelt, der die PD-1/PD-L1-Achse hemmt. Die Eigenschaften von K2 erhöhen die Fähigkeit von Dendritischen Zellen, T-Zellen zu aktivieren und Zytokinproduktion zu stimulieren. Bei Kombination mit Dendritische-Zelle-Therapie könnte sdAb K2 wirksamer sein als PD-L1 mAb bei Krebserkrankungen.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobody kann auch zur Modulation des Tumor-Mikroumilts als Zytokinträger verwendet werden. In einem Fall kann ein funktionaler Fusionsprotein aus PD-L1-spezifischem VHH (B3) und einem Chemokin (CCL21, C-C Motiv Chemokinligand 21) Immuntherapie durch den Transport von CCL21 in eine PD-L1-positive Umgebung zur Rekrutierung der zugehörigen Leukozyten stimulieren.
Yaohai Bio-Pharma bietet eine umfassende CDMO-Lösung für VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in Entwicklung
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Anti-PD-1 VHH
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Ausdruckssystem
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Bühne
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Klinische Studien
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KN035, Envafolimab
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HEK293-Zelle
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Genehmigung
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Nicht anwendbar
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Phase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Hefe ( Pichia Pastoris )
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Präklinisch
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Nicht anwendbar
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99mTc-K2
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E. coli
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Präklinisch
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Nicht anwendbar
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B3-CCL21 Fusionsprotein
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E. coli
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Präklinisch
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Nicht anwendbar
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