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再構成型ペプチド

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モダリティ

再構成型ペプチド

再構成ペプチド治療薬の発見は、既知の生理機能を持つ自然ホルモンやペプチドの探求から始まりました。これらの物質は当初、インスリンや成長ホルモンなど、ホルモン欠乏症による疾患を治療するために使用されました。技術が進歩するにつれ、研究者たちはさまざまな自然由来のペプチドやホルモン、そしてホルモンを模倣するペプチドを発見し、ペプチド医薬品の分野でさらなる発展を遂げました。

ペプチドの種類

特徴

GLP-1

GLP-1は37個のアミノ酸からなるペプチドです。GLP-1の生物学的に活性な形態には、GLP-1 (7–36) アミドとGLP-1 (7–37) があり、特定のGLP1Rと相互作用して血糖値を低下させ、体重減少を促進する役割を果たします。

ヒト GLP-1 の体内半減期は非常に短いです。このホルモンの安定性を向上させるために、その配列を変更する多くの試みが行われてきましたが、その効力と薬理学的影響を維持しつつ、多くの GLP-1 アナログが承認される結果となりました。

インスリン

インスリンは51個のアミノ酸で構成され、ランゲルハンス島の細胞によって産生されます。ヒトインスリンは、A鎖とB鎖という2つのポリペプチド鎖からなる二量体構造を持ち、これらはA7-B7、A20-B19、およびA6-A11の間の二硫化物結合でつながれています。A鎖は21個のアミノ酸で、B鎖は30個のアミノ酸で構成されています。糖尿病は、再合成インスリンやインスリンアナログのさまざまな種類で治療できます。

GH、成長ホルモン

ヒト成長ホルモン（GH）は、体内での成長、代謝、そして昼夜リズムを調整するのに重要な役割を果たします。このホルモンは109個のアミノ酸で構成されています。

GHは遺体由来の人間の脳下垂体から得られたため、1950年代に治療目的で使用されましたが、その安全性と供給量には制限がありました。 最初の再構成型GHは エシェリヒア・コリ 1980年代に再構成DNA技術を使用して作られました。 GHは通常、成長ホルモン欠乏症、プラダー・ウィリー症候群、ターナー症候群、ホメオボックス含有遺伝子欠乏症、または特発性原因によるさまざまな状態から生じる小児の低身長を治療するために処方されます。

GLP-2

GLP-2は、関連するGLP-1も放出するポリペプチド前駆物質の特定の翻訳後プロテオリティック切断によって生成される33アミノ酸ペプチドです。

PTH、副甲状腺ホルモン

84アミノ酸からなる副甲状腺ホルモン（PTH）は、標的組織に影響を与えることで体内のカルシウムバランスを制御します。完全長の再構成型ホルモンhPTH(1–84)とアミノ末端断片hPTH(1–34)の両方が骨の成長を促進し、骨密度を増加させます。

IGF-1、インスリン様成長因子1

インスリン様成長因子-1（IGF-1）は、70個のアミノ酸と3つの二硫化橋からなるペプチドです。これは、幼少期の正常な成長を調節するのに重要な役割を果たし、成人において显著なアナボリック効果を引き起こす可能性があります。再合成IGF-1の使用は、重度の原発性IGF-I欠乏症（SPIGFD）を持つ小児の成長障害の治療のために承認されています。

レプチン

レプチンは、21個のアミノ酸で構成されるアミノ末端分泌シグナル配列を含む、167個のアミノ酸からなるペプチドです。これは、神経内分泌機能の調整や体内でのエネルギーバランスの維持に重要な役割を果たします。血液中のレプチン濃度は、エネルギー貯蔵、脂肪質量、およびエネルギー不足を示しています。

レプチン療法の使用は、レプチン欠乏に関連する心代謝状態の管理において効果を示しましたが、典型的な肥満の治療には効果がありません。メチオニンがレプチン分子に追加され、分子の折り畳みと生産効率を向上させた再合成ヒトレプチンアナログのメトレプチン（マイアレプト）は、日本、アメリカ、ヨーロッパで使用が承認されています。

ヒルドイン

ヒルドインは、血液を吸う寄生虫、具体的には ヒルド・メディカル尼斯 の唾液中に存在する内因性の小規模ポリペプチドであり、トロンビンと結合してその働きを阻害することで抗凝固作用を持っています。

レピルディンは、再合成技術によって作られたヒルドインの変形体で、 サッカロマイセス・セレビシエ で生成され、血栓や凝塊の形成を予防するために処方されます。

TPO、 Trombopoetin

血小板生成素（TPO）は、血小板産生の主要な生理的調節因子であり、血小板成長因子のアナログとして機能します。これは353アミノ酸からなる前駆体として産生され、その中には21アミノ酸のシグナルペプチドが含まれています。

赤血球生成刺激剤に似た血小板成長因子のアイデアは1950年代に初めて提案されました。C-末端に2つの血小板生成素受容体結合ドメインを含むペプチドと、共有結合でつながれたFcフラグメントからなるペプチボディ分子は、血小板減少症の治療管理のために承認されています。

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参考文献:

[1] Wang L, et al. 療理学的ペプチド：現在の応用と今後の方向性. Signal Transduct Target Ther. 2022年2月14日;7(1):48. doi: 10.1038/s41392-022-00904-4.

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