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モダリティ

GLP-1、グルカゴン様ペプチド-1

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) は、37 個のアミノ酸からなるホルモンです。完全な生物学的に活性な GLP-1 は、GLP-1 (7-36) アミドおよび GLP-1 (7-37) に依存しています。グルカゴンの分泌を減少させ、インスリンとソマトスタチンの分泌を増加させるために、GLP-1 (7-36) アミドと GLP-1 (7-37) は膵島 β 上の同定された GLP-1 受容体 (GLP1R) に結合して影響を与えます。 -細胞、δ細胞、α細胞。さらに、GLP-1 および GLP-1R アゴニストは、さまざまな膵臓外効果により血糖値の低下と体重減少にも貢献します。

ヒトGLP-1の体内での半減期は短いです。そのため、GLP-1 類似体 (GLP-1R アゴニストとして) は、その効力と薬理学的効果を維持しながら、このホルモンの安定性を向上させるために、その構造を改変することによって開発されています。

治療用の GLP-1 類似体

エクセナチド、エクセナチド徐放性 (ER)、リキシセナチド、リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、経口セマグルチドなど、さまざまな GLP-1 受容体アゴニストが利用可能です。しかし、売上の減少により、アルビグルチドは 2017 年に販売中止になりました。2005 年に、FDA は最初の GLP-1 受容体作動薬であるエクセナチドを承認しました。経口セマグルチド（1年にFDAにより承認）を除くすべてのGLP-2019アナログは皮下投与されます。

さらに、セマグルチドは2021年に慢性的な体重管理としてFDAによって承認されており、2.4mgという高用量で週1回注射した場合の減量研究で有効性が示されています。高用量のリラグルチドとセマグルチドを除く他の GLP-XNUMX 受容体アゴニストも、体重を減らす優れた効果があることが示されていますが、この適応症については FDA によって承認されていません。

名前 種類 構造の特徴
エクセナチド 短時間作用型 エクセナチドは、ヒト GLP-39 と 53% のアミノ酸配列同一性を持つ 1 アミノ酸のペプチドアミドです。 2位の重要なアミノ酸置換により、DPP-4に対する完全な耐性が付与されます。
リラグルチド 短時間作用型 アミノ酸残基同一性が 97% あるリラグルチドは、天然の GLP-1 (7-37) と構造的に類似しています。リラグルチドとヒト GLP-1 の違いは、28 位で Lys が Arg に置き換えられていることです。 20位のLysのグルタミン酸スペーサーはパルミチン酸を結合します。血清アルブミンへの結合および皮下空間での自己結合を通じて、脂肪酸の結合により作用の持続時間が延長されます。
アルビグルチド 長時間作用型 アルビグルチドは、1 つの GLP-7(36-8) 分子とヒト血清アルブミンのタンデム融合体です。ペプチド配列は 4 位で Gly から Ala にシフトされており、これにより DPP-6 媒介タンパク質凝集に対する耐性が増加します。さらに、このペプチドとアルブミンの融合により、ヒトにおける半減期が 8 ～ XNUMX 日延長されます。
デュラグルチド 長時間作用型 デュラグルチドは、IgG Fc に共有結合した組換え DNA からなる GLP-1 (7-37) ポリペプチド類似体です。デュラグルチドの構造は溶解性を改善し、免疫原性を低下させ、腎クリアランスを低下させます。
リキシセナチド 短時間作用型 リキシセナチドには、エクセナチドと同様の構造（アミノ酸が 44 つだけ異なる）を持つ 3 アミノ酸のペプチドが含まれています。元のエクセナチド配列は、C 末端に 4 個のリジン残基を追加し、C 末端からプロリンを除去することによって拡張されました。この修飾により、エクセナチドの半減期がわずかに 1 ～ XNUMX 時間に延長され、XNUMX 日 XNUMX 回の皮下注射が可能になり、さらに重要なことに、GLP-XNUMX 受容体への結合が XNUMX 倍になりました。
セマグルチド 長時間作用型 長時間作用型 GLP-1 アゴニストとして、セマグルチドは 2 つの点でリラグルチドと異なります。 Pos4 は、DPP-2 による酵素分解から著しく保護する修飾である Aib(U) に置き換えられています。さらに、修飾された脂肪酸鎖と XNUMX つの PEGXNUMX 中間体は、in vitro と in vivo の両方で効果を持続させるのに最適であることが示されています。
ベイナグルチド 短時間作用型 ベナルチドは、ヒト GLP-1 とほぼ 1% 相同である組換えヒト GLP-100 ポリペプチド (rhGLP-1) です (7-36)。
PEG-ロキセナチド 長時間作用型 ポリエチレングリコールロキセナチド (PEG-Loxe) は、新規の PEG 結合 GLP-1 類似体です。ロキセナチドはエキセンディン-4 に由来し、ヒト GLP-53 と 1% の相同性を持っています。
チルゼパチド 長時間作用型 グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 受容体とインスリン分泌性ポリペプチド (GIP) 受容体を標的とするデュアル受容体アゴニストです。
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GLP-1またはGLP-1類似体のパイプライン
一般名 ブランド名/別名 発現システム 適応症 メーカー 最新ステージ
リラグルチド組換え体 サクセンダ、ヴィクトーザ、诺和力 酵母（Saccharomyces cerevisiae） 心血管疾患、肥満、過体重、2型糖尿病 ノボノルディスク 承認
セマグルチド（注射剤） Ozempic、Wegovy、诺和泰 酵母 2型糖尿病、過体重、肥満、心不全、非アルコール性脂肪性肝炎、 ノボノルディスク 承認
セマグルチド（経口剤） ライベルサス 酵母 2 型糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病 ノボノルディスク 承認
アルビグルチド アルブゴ、エペルザン、シンクリア 酵母（Saccharomyces cerevisiae） 2型糖尿病 グラクソ·スミスクライン 撤退する
ビデュレオン、バイエッタ エクセナチド NA（化学合成） 2型糖尿病 アミリン製薬、アストラゼネカ 承認
デュラグルチド 真実性 CHO細胞 2型糖尿病 イーライリリー 承認
ベイナグルチド 谊生泰、菲塑美 大腸菌（E. coli） 2型糖尿病、肥満、過体重 上海ベネマ製薬 承認
リラグルチドバイオシミラー 利鲁平 大腸菌（E. coli） 2 型糖尿病、肥満、過体重、糖尿病 杭州中梅、九源遺伝子工学 承認
リラグルチドバイオシミラー 统博力 保留中の更新 2型糖尿病 通化東寶 承認
エクノグルチド XW003 大腸菌（E. coli） 2 型糖尿病 |肥満 |非アルコール性脂肪性肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、NASH） サイウィンド・バイオサイエンス フェーズⅢ
エキセンディン-4 組換えエクセナチド、有効成分 保留中の更新 2型糖尿病 東莞宝利尖生物工学 フェーズⅢ
組換えエキセンディン 4 ユニRE4 保留中の更新 2型糖尿病 ユニバイオサイエンスグループ フェーズⅢ
rエクセナチド-4 組換えエクセナチド-4、RE-4 保留中の更新 2型糖尿病 CSPC 中斉製薬技術 フェーズⅢ
リラグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 SLファーマシューティカ、プロテインウェイバイオテクノロジー フェーズⅢ
リラグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 肥満 |太りすぎ | 2型糖尿病 万邦バイオ医薬品 フェーズⅢ
リラグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 珠海連合研究所 フェーズⅢ
セマグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 リヴゾングループ フェーズⅢ
アベキシチド アベキシチド (USAN)、酢酸アベキシチド、エキセンディン 9-39 保留中の更新 肥満後低血糖（PBH）、先天性高インスリン症（HI） ケンブリッジ大学出版局、アイガー バイオファーマシューティカルズ、スタンフォード大学 フェーズII
エフィノペグドゥチド グルカゴン、JNJ-64565111、HM12525A、MK-6024 保留中の更新 非アルコール性脂肪性肝炎 | 2型糖尿病 ハンミ製薬、MSD フェーズII
オキシントモジュリン 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病、肥満 Xenetic Biosciences、Pharmsynthez PJSC フェーズII
PB-1023 グリメラ、GLP-1-ELP-120 保留中の更新 2型糖尿病 PhaseBio 医薬品、ImmunoForge フェーズII
レタルトルチド LY 3437943 保留中の更新 肥満 |過体重、2型糖尿病 イーライリリー フェーズII
GZR-18 GZR18 保留中の更新 2 型糖尿病 |肥満、過体重 ガン・アンド・リー・ファーマシューティカルズ  フェーズI/II
E2HSA 組換えエクセナチド-ヒト血清アルブミン融合タンパク質 保留中の更新 糖尿病 浙江華陽 フェーズI
GLP-1アナログ融合タンパク質 組換えヒトグルカゴン様ペプチド-1 アナログ融合タンパク質、ヒト血清アルブミン（HSA） 保留中の更新 糖尿病 江蘇省 T-Mab バイオファーマ フェーズI
HB 1085 インスリン分泌ホルモン分泌ペプチド融合タンパク質 保留中の更新 2型糖尿病、肥満 無錫ヘバン フェーズI
エキセンディン-9,39 エクセナチド9-39 保留中の更新 糖尿病 |肥満 メイヨークリニック フェーズI
グルカゴン様ペプチド 1 保留中の更新 保留中の更新 1 型糖尿病、インスリン抵抗性 バージニア大学財団 フェーズI
NN-9277 保留中の更新 保留中の更新 太り過ぎ ノボノルディスクA / S フェーズI
オキシントモジュリンペプチド類似体 OXM、グルカゴン-37 保留中の更新 糖尿病、肥満 ロンドン大学インペリアルカレッジ フェーズI
VTC-G15 保留中の更新 保留中の更新 1型糖尿病 マサチューセッツ ジェネラル ブリガム社 フェーズI
XW-004 経口GLP-1アナログ 保留中の更新 2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満 サイウィンド・バイオサイエンス フェーズI
XW-014 XW-014 保留中の更新 2型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満 サイウィンド・バイオサイエンス フェーズI
リラグルチドバイオシミラー TQZ2451 保留中の更新 2型糖尿病 Chia Tai Tianqing 製薬 承認のために提出してください
リラグルチドバイオシミラー 4P-004、4P004 保留中の更新 膝関節炎 4動くバイオテクノロジー フェーズI
リラグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 Sciwind Biosciences、Etinpro フェーズI
セマグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 重慶チェナンバイオファーマシューティカル、上海ボバックスバイオテクノロジー フェーズI
セマグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 杭州中美華東、重慶パイジンバイオテクノロジー フェーズI
セマグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満 珠海聯合研究所中山支店 フェーズI
セマグルチドバイオシミラー PJ-007 保留中の更新 2型糖尿病、肥満 華東医学、重慶ペグバイオバイオファーマ フェーズI
リラグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 2型糖尿病 ノボット・バイオテクノロジー 臨床試験申請
セマグルチドバイオシミラー 保留中の更新 保留中の更新 保留中の更新 珠海ユナイテッド 臨床試験申請
参照：

[1] アッシャー JR、ドラッカー DJ。グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト: 心血管への利点と作用機序。ナット牧師カーディオール。 2023 20 月;7(463):474-10.1038。土井: 41569/s023-00849-3-XNUMX。

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