ヒルドイン

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ヒルドウス・メディカナリス由来のヒルドインは、64〜66個のアミノ酸からなる多ペプチドで、分子量は約7 kDaです。ヒルドインは強力な天然のトロンビン阻害剤ですが、その開発と応用は天然ヒルドインの希少性により制限されてきました。

バイオテクノロジーの進歩により、細菌や酵母から再構成ヒルドインを生産することが可能になりました。再構成ヒルドインは天然ヒルドインと類似した化学構造および薬理活性を持っています。

いくつかの再構成ヒルドイン誘導体、例えばレピルドインやデシルドインは、血栓性疾患の治療薬として使用されています。さらに、ヒルドインの需要が高いため、再構成ヒルドインRGD、ブロモフェニルアラニン修飾ヒルドイン、ネオルジン、そしてアンネキシンV-ヒルドイン3-ABDなどの新しい誘導体も臨床試験で研究されています。

治療用ヒルドイン

レピルドイン

レピルディン（Refludan）は、65個のアミノ酸から成る遺伝子組み換えヒルドインです。レピルディンはイースト細胞で発現されます。2つのアミノ酸残基に関する違いのうち、ペプチドのN末端におけるレウシン（Leu）がイソレウシン（Ile）に置換されていること、そして63番目のチロシン（Tyr）での硫酸基の欠如を除き、レピルディンは自然由来のヒルドインと似ています。

レピルディンはサノフィによって開発され、抗凝固剤として承認されています。

デシルディン

デシルディン（Iprivasc）は、65個のアミノ酸残基からなり、3つの二硫化結合を持つ再合成の単一ポリペプチド鎖です。デシルディンでは、チロシン63（Tyr-63）での硫酸基がなく、これが自然のヒルドインと異なる点です。デシルディンの構造はレピルディンに似ており、唯一の違いはアミノ末端の最初の2つのアミノ酸です。レピルディンにはこの部位にLue1-Thr2がありますが、デシルディンにはVal1-Val2が存在します。

デシルディンはイースト（ サッカロマイセス・セレビシエ ）において、再合成DNA技術を使用して発現されます。

再合成RGDヒルドイン

再構成RGDヒルドインは、アルギニン-グリシン-アスパラギン酸トリペプチド（RGD）とヒルドイン変異体（2-Lys47）のフュージョンタンパク質です。これは新しいバイファンクショナルなヒルドイン分子であり、高レベルで発現できます。 ピチア・パストリス .

ホウ素フェニルアラニン修飾ヒルドイン

新しいヒルドイン誘導体であるホウ素フェニルアラニン修飾ヒルドインは、ホウ素フェニルアラニンボロニコ酸アミノ酸コドン拡張法を使用して63番目の位置を修飾することによって生成されます。このような修飾後、再構成ヒルドインの抗トロンビン活性は著しく増加します。

ネオルジン

新しい抗凝固融合タンパク質として、ネオルジンはプロドラッグとして開発され、凝固部位をターゲットとするヒルドイン2-Lys47（HV2）変異体を放出します。

アンネキシンV-ヒルドイン3-ABD（hAvHA）

別の融合タンパク質であるアンネキシンV-ヒルドイン3-ABD（hAvHA）は、循環中に血清アルブミンと結合し、ヒルドインの半減期を延長し、標的配達を改善します。

ヤオハイバイオファーマが再構成ヒルドインのための一貫したCDMOソリューションを提供

承認された再構成ヒルダイン

ジェネリック名	ブランド名／別名	表現システム	状態を	製造元	最新段階
デシルダイン、再構成体	CGP 39393, 63-デスルフォヒルダイン, ヒルドウメディシナリスイソフォーム HV1, イプライヴァスク, r-ヒルダイン, レバスク	イースト（Saccharomyces cerevisiae）	深部静脈血栓症	カニオン・ファーマシュティカルズAG	承認
レピルディン再構成体	HBW 023, HEW 023, ヒルジン変異体-1, リフルダン	イースト（Saccharomyces cerevisiae）	ヘパリン関連血小板減少症；血栓塞栓合併症（TECs）	セルジーン（ブリストル・マイヤーズスクイブ）、サノフィSA、バイエル	承認、撤回（EU）
ヒルジンバイオシミラー	トロンブエックス	更新待ち	深部静脈血栓症	ライン・ミナファーム	承認
再構成ネオルジン	EPRヒルジン	酵母	深部静脈血栓症	北京SHバイオテック	第I相

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