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モダリティ

GLP-2

GLP-33 は 2 個のアミノ酸からなるホルモンで、前駆遺伝子の GLP-1 配列のカルボキシ末端にペプチドでコード化されています。GLP-2 はもともと腸の成長を刺激すると報告されていたため、腸切除により腸の大部分が失われる短腸症候群 (SBS) などの疾患の治療への潜在的な治療用途に大きな関心が寄せられています。

治療用の GLP-2 類似体

しかし、天然の GLP-2 は半減期が短いため、継続的な注入が必要となり、治療薬としての使用が制限されます。この問題に対処するため、新しい GLP-2 薬が開発され、そのうちの XNUMX つ (テデュグルチド) はすでに市販されており、他の薬 (アプラグルチドとグレパグルチド) は臨床開発の後期段階にあります。

图片

図 GLP-2 および GLP-2 類似体（テデュグルチド、アプラグルチド、グレパグルチド、エルシグルチド）の配列。

テデュグルチド

テデュグルチドの有効成分は [gly2]-hGLP-2 で、2 アミノ酸の天然ホルモンに基づく組み換え GLP-33R アゴニストです。テデュグルチドは Shire (現在は武田が買収) によって開発され、短腸症候群 (SBS) の治療薬として Gattex (米国、FDA) および Revestive (欧州、EMA) というブランド名で承認されています。このペプチドは N 末端の単一アミノ酸変異 (位置 2 のグリシンをアラニンに置換) によって設計されており、DPP-4 による分解を受けにくくなり、半減期が約 2 時間に延長されます。

グレパグルチド

グレパグルチド（ZP1848）は、[Gly2、Glu3、Thr5、Ser8、Leu10、Ala11,16,24,28、2、1、33] hGLP-6（2-2）-（Lys）39-NHXNUMXの配列を持ち、非常に強力なGLP-XNUMX選択性XNUMXアミノ酸ペプチドです。 Zealand Pharmaは、さまざまなペプチド設計戦略によってグレパグルチドを開発しました。これらの戦略には、i）溶解性および物理化学的特性に影響を与える電荷状態を変更するためにC末端にXNUMXつのリジン残基を追加すること、ii）XNUMXつの膜貫通結合部位を細胞外構造ドメイン結合残基に接続する領域でXNUMXつの残基をアラニンに置換すること、iii）薬物動態および効力特性を改善するためにN末端領域をXNUMXつの変更で変更および最適化することが含まれます。

アプラグルチド

アプラグルチド（コード名 FE 203799）は、当初フェリング ファーマシューティカルズ社によって発見されました。天然の GLP-2 ペプチドのアミノ酸は、位置 2、10、11、16、および C 末端で置換または修飾され、配列 ([Gly2、Nle10、D-Phe11、Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2) を持つアプラグルチドが生成されます。詳細には、GLP-2 の位置 2 および 10 はグリシンとノルロイシンに置換され、位置 11 は D-フェニルアラニンに疎水的に置換され、位置 16 はロイシンに置換され、最後に C 末端がアミド化修飾されます。

エルシグルチド

GLP-2 ペプチド類似体であるエルシグルチド (ZP1846) の配列は、[Gly2、Glu3、Ser8、Leu10、Ser11、Ala16、Ala24、Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6 です。これは、Zeeland Pharma が開発中の別の GLP-2 化合物と関連しています。エルシグルチドは、化学療法誘発性下痢の治療用に開発されています。

Yaohai Bio-Pharma が GLP-2 向けのワンストップ CDMO ソリューションを提供
GLP-2アナログパイプライン

一般名

ブランド名/別名

発現システム

適応症

メーカー

最新ステージ

テデュグルチド

Gly(2)-GLP-2、SHP633、ALX-0600、TAK-63、Gattex、Revestive、レベスティブ

E. 大腸菌の

短腸症候群（SBS）、吸収不良症候群

シャイア、タケダ

承認

グレパグルチド

ZP-1848、長時間作用型、39AA

保留中の更新

炎症性腸疾患、短腸症候群、腎臓病

ジーランドファーマ

承認申請、フェーズIII

HM-15912

Fc結合タンパク質、化学結合

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

ハンミ製薬

フェーズII

SHP-681

Fc融合タンパク質、GLP-2アナログ-Fc融合、TAK-681、SHP 681

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

シャイア、タケダ

フェーズI

テデュグルチド組換え体

テッド、PJ009

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

重慶パイジンバイオテクノロジー

フェーズI

GX-G8

長時間作用型GLP-2、ジェネキシン

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

ジェネクシン株式会社

フェーズI

アプラグルチド

FE-203799、FE 203799

合成ペプチド

短腸症候群（SBS）

ベクティビオ、旭化成

フェーズⅢ

ダピグルチド

ZP-7570

合成ペプチド

肥満、短腸症候群（SBS）

ジーランドファーマA / S

フェーズII

エルシグルチド

ZP-1846

合成ペプチド

下痢

ジーランドファーマA / S

フェーズII

GLP-2

保留中の更新

合成ペプチド

短腸症候群（SBS）、腸不全

アルバータヘルスサービス

フェーズII

長時間作用型GLP-2

保留中の更新

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

OPKO Biologics（旧Prolor Biotech）

前臨床

経口GLP-2

保留中の更新

保留中の更新

消化器疾患

アプライド モレキュラー トランスポート社

前臨床

NM-003

GLP-2-XTEN、化学結合、長時間作用型GLP-2作動薬、NB-1002

E. 大腸菌の

短腸症候群（SBS）

9 Meters Biopharma、Naia Ltd.

前臨床

PE-0503

GLP-2-ELP

保留中の更新

短腸症候群（SBS）

PhaseBio医薬品

前臨床

GLP-2類似体

経口GLP2類似体

保留中の更新

消化器疾患

エンテラバイオ

前臨床
参考文献・引用元

[1] 鈴木 亮、ブラウン GA、クリストファー JA、スカリー CCG、コングリーブ M. J Med Chem. 2020年13月63日;3(905):927-10.1021. doi: 9/acs.jmedchem.00835bXNUMX.

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