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GLP-2

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モダリティ

GLP-2

33個のアミノ酸からなるホルモンとして、GLP-2はGLP-1の前駆体遺伝子配列のカルボキシル末端にコードされたペプチドです。GLP-2が当初腸の成長を刺激すると報告されて以来、短腸症候群（SBS）などの疾患の治療における潜在的な治療応用について大きな関心が寄せられています。これは、腸切除により大規模な腸の欠損が発生するためです。

治療用のGLP-2アナログ

しかし、天然型GLP-2の半減期が短いため、恒常的な投与が必要となり、これがその治療薬としての使用を制限しています。この問題に対処するために、新しいGLP-2薬剤が開発され、そのうちの1つはすでに市販されています（テデグルチド）、他の薬剤（アプラグルチドとグレパグルチド）は臨床試験の後期段階にあります。

图片

図. GLP-2およびGLP-2アナログ（テデグルチド、アプラグルチド、グレパグルチド、エルシグルチド）の配列。

テデグルチド

テドグルチドの有効成分は、[gly2]-hGLP-2で、これは33アミノ酸からなる自然なホルモンに基づいた再合成GLP-2Rアゴニストです。テドグルチドはシャイアー（現在は武田薬品に買収）によって開発され、ブランド名 GatTex（米国、FDA）および Revestive（ヨーロッパ、EMA）の下で短腸症候群（SBS）の治療薬として承認されました。このペプチドはN末端での単一アミノ酸変異（2番目の位置のグリシンをアラニンに置き換え）によって設計されており、これによりDPP-4による分解に対してより強く、半減期が約2時間に延長されます。

Glepaglutide

Glepaglutide (ZP1848) は、[Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 の配列を持つ、非常に強力な GLP-2 選択的 39 アミノ酸ペプチドです。Zealand Pharma は、さまざまなペプチド設計戦略を用いて gepaglutide を開発しました。これらの戦略には、i) 六つのリジン残基が C 端に追加され、溶解度や理化学的特性に影響を与える電荷状態が変更される、ii) 七つのトランスメembrane バインディングサイトとエクストラセルジュアル構造域バインディングサイトをつなぐ領域で、四つのアラニン残基が置き換えられる、iii) N末端領域が五つの変更により薬物動態および効力特性が最適化される、というものが含まれます。

Apraglutide

Apraglutide（コード名FE 203799）は当初、Ferring Pharmaceuticalsによって発見されました。ネイティブGLP-2ペプチドのアミノ酸は、ポジション2、10、11、16およびC末端で置換または修飾され、Apraglutideが生成されます（配列: [Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2）。詳細には、GLP-2の位置2と10はグリシンとノルレウシンに置換され、位置11はD-フェニルアラニンで疎水的に置換され、位置16はロイシンに置換され、最後にC末端がアミド化修飾されます。

Elsiglutide

GLP-2ペプチドアナログElsiglutide（ZP1846）の配列は[Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6です。これはZeeland Pharmaが開発している別のGLP-2化合物に関連しています。Elsiglutideは化学療法誘発性下痢の治療のために開発されています。

Yaohai Bio-PharmaはGLP-2向けワンストップCDMOソリューションを提供します
GLP-2アナログパイプライン

ジェネリック名

ブランド名／別名

表現システム

状態を

製造元

最新段階

テデグルチド

Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ

E. coli

短腸症候群（SBS）、吸収不良症候群

シャイア、武田薬品

承認された

Glepaglutide

ZP-1848, 長時間作用型, 39AA

更新待ち

炎症性腸疾患、短腸症候群、腎臓病

ジーランド・ファルマ

承認申請、第三相試験

HM-15912

Fc結合タンパク質、化学的結合

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

ハンミ製薬

第II相

SHP-681

Fc融合タンパク質、GLP-2アナログ-Fc融合体、TAK-681、SHP 681

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

シャイア、武田薬品

第I相

テドグルチド再構成体

テド、PJ009

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

重慶派金生物科技

第I相

GX-G8

長時間作用型GLP-2、ジェネクシン

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

ジェネクシン社

第I相

Apraglutide

FE-203799、FE 203799

合成ペプチド

短腸症候群 (SBS)

ベクティブバイオ、旭化成

第III相

ダピグルチド

ZP-7570

合成ペプチド

肥満、短腸症候群（SBS）

ゼーランド・ファルマ A/S

第II相

Elsiglutide

ZP-1846

合成ペプチド

下痢

ゼーランド・ファルマ A/S

第II相

GLP-2

更新待ち

合成ペプチド

短腸症候群（SBS）、腸機能不全

アルバータ保健サービス

第II相

長時間作用型GLP-2

更新待ち

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

OPKOバイオロジクス（旧称プロロール・バイオテック）

臨床前

経口GLP-2

更新待ち

更新待ち

消化器疾患

Applied Molecular Transport, Inc.

臨床前

NM-003

GLP-2-XTEN、化学的結合、持続型GLP-2アゴニスト、NB-1002

E. coli

短腸症候群 (SBS)

9 Meters Biopharma, Naia Ltd.

臨床前

PE-0503

GLP-2-ELP

更新待ち

短腸症候群 (SBS)

フェイズバイオファーマシューティカルズ

臨床前

GLP-2 アナログ

経口GLP2アナログ

更新待ち

消化器疾患

Entera Bio

臨床前

参考文献:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020年2月13日;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

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