scFv フラグメント

モダリティ

抗体フラグメントは、診断および治療用途において従来のモノクローナル抗体（mAbs）の代替として使用され、その中でもscFvは最も人気のあるタイプの1つです。scFvはさまざまな発現システムで生成され、さまざまなAb形式に変更できます。細菌（例： 大腸菌)、scFv はより小型であるため製造が容易でコストも低いのに対し、mAb では通常、哺乳類発現システムが必要です。さらに、scFv のサイズは臨床研究において依然として利点があり、Fc 領域がないため体内に投与した場合の免疫原性の低下、治療やイメージング用途に役立つ優れた組織浸透性、イメージング用途に役立つ迅速な血液クリアランスなどが挙げられます。

scFv には、抗体の可変重鎖 (VH) および可変軽鎖 (VL) ドメインなどの完全な抗原結合部位が含まれています。柔軟なペプチドリンカー (例: (GGGGS)3) の導入により、VH 構造ドメインが VL 構造ドメインにリンクされます。scFv の代替の一価フラグメントには、フレーム領域に挿入されたジスルフィド結合によって接続された VH および VL 鎖を構成する dsFv が含まれます。dsFv は scFv と比較して安定性が高く、凝集しません。

図1 scFvとその誘導体の構造

治療用scFvフラグメント

長年の発見とエンジニアリングを経て、scFv および scFv ベースのフラグメントは、がん、自己免疫疾患、炎症、慢性ウイルス性疾患などの mAbs に代わる実行可能な治療および診断の代替手段として登場しました。Blinatumomab (Blincyto)、Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti)、Brolucizumab (Beovu)、Tebentafusp (Kimmtrak) など、いくつかの scFv フラグメントが治療用途に承認されています。

モキセツモマブパスドトックス

モキセツモマブパスドトックス（ルモキシチ）はCD22を標的とする細胞毒素です。これは、タンパク質合成を阻害する短縮型シュードモナス外毒素PE38に融合した組み換えマウス免疫グロブリン可変ドメインで構成されています。モキセツモマブパスドトックスの分子量は約63kDaで、組み換えDNA技術によって生産されています。 E. 大腸菌のこれは、メドイミューン（アストラゼネカの研究開発部門）によって開発され、再発性または難治性の有毛細胞白血病（HCL）の成人患者の治療薬として承認されました。

ブロルシズマブ

ブロルシズマブは、滲出性（湿性）加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫の患者を治療するためにノバルティスによって開発されました。ブロルシズマブは E. 大腸菌の分子量約 26 kDa のヒト血管内皮増殖因子 (VEGF) を標的とする、ヒト化 scFv 抗体フラグメントを作製しました。

テベンタフスプ（キムトラック）

二重特異性gp100ペプチド-HLA指向性T細胞受容体CD3 T細胞エンゲージャーであるテベンタフスプ（キムトラック）は、切除不能または転移性ぶどう膜黒色腫のHLA-A*02:01陽性成人患者の治療に適応があります。テベンタフスプはイムノコア社によって開発され、 E. 大腸菌の 分子量77 kDaの細胞。

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scFvフラグメントパイプライン

一般名	ブランド名/別名	ターゲット	発現システム	適応症	メーカー	研究開発段階
ブリナツモマブ	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19、CD3	CHO細胞	急性リンパ性白血病（ALL）、リンパ腫	アムジェン、ベイジーン	承認
ブロルシズマブ-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	大腸菌（E. coli）	黄斑変性症	ノバルティス	承認
モキセツモマブパスドトックス	ルモキシチ、scFv-PE38	CD22	E. 大腸菌の	有毛細胞白血病	アストラゼネカ、イネイト	承認
テベンタフスプ	キムトラック、CD3、gp100	CD3、gp100	E. 大腸菌の	切除不能または転移性ぶどう膜黒色腫	イムノコア	承認
リカミンリマブ	ESBA-1622、LME-636、OCS 02、ESBA 1622	TNF-α	保留中の更新	眼球乾燥症前部ぶどう膜炎	ノバルティスファーマAG、オキュリスSA、アルコンAG	フェーズII
SAR-443726	抗IL13/OX40Lナノボディ（サノフィ）	IL13R、OX40L	保留中の更新	遺伝性疾患および奇形皮膚および筋骨格障害	サノフィ	フェーズI
デオキシマブ	3E10、PAT-DX1	DNA	保留中の更新	膵臓がん、全身性エリテマトーデス	有限会社パトリス	フェーズI
VTx002 について	保留中の更新	TDP43	保留中の更新	筋萎縮性側索硬化症	ベクターY BV	前臨床
VH-7Vk9	TDP-43を標的とする単鎖抗体、VH-7Vk9	TDP43	保留中の更新	前頭側頭型認知症	イムスターセラピューティクス株式会社	前臨床
scFv-h3D6	バピネズマブ誘導体、scFv-h3D6	APP	保留中の更新	アルツハイマー病	Universitat Autonoma de Barcelona	前臨床
Fv-Hsp70	RBB-001、Fv-Hsp72	DNA、HSP70	保留中の更新	虚血性脳卒中	ルビコン	前臨床
SMET-D1	保留中の更新	保留中の更新	保留中の更新	関節炎、湿疹、乾癬	セントリーメッド	前臨床
PMC-401s	抗ANG2拮抗性完全ヒトScFv、PMC-401s	アン2	保留中の更新	糖尿病網膜症、黄斑変性	ファーマブシン株式会社	前臨床
Tシリーズ {1649}	保留中の更新	TNF-α	保留中の更新	Psoriasis	テラクロン	前臨床
IMX-120	GLUT-1抗体scFv含有ナノ粒子	GLUT1	保留中の更新	潰瘍性大腸炎、クローン病、変形性関節症	イミックスバイオファーマ株式会社	前臨床
CGX-208	ミスフォールドα-シヌクレインscFvの抗	α-シヌクレイン	保留中の更新	パーキンソン病	コグニクス製薬	前臨床
GTB-5550	GTB-5550 トライク、GTB-5550	CD276	保留中の更新	頭頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫	GTバイオファーマ	前臨床
scFv-235	単鎖可変抗体フラグメント、scFv-235	タウ	保留中の更新	アルツハイマー病	ルンドベック財団	前臨床
TA-101	組み換え単一ドメイン抗体フラグメント、TA-101	TNF-α	保留中の更新	リウマチ性関節炎	テクノファージ	前臨床
DNX-214	保留中の更新	保留中の更新	保留中の更新	滲出型加齢黄斑変性	DNX	前臨床
NI-205	保留中の更新	TDP43	保留中の更新	前頭側頭型認知症	バイオジェン、ニューリミューン	前臨床
アラ-8	保留中の更新	保留中の更新	保留中の更新	炎症		前臨床
P-1000	保留中の更新	保留中の更新	保留中の更新	癌	ドイツ癌研究センター	前臨床
MRT-201	グランザイムB合成抗体、グランザイムB-Fc-scFv4D5、MRT-201	HER2	保留中の更新	癌	クレイトン、ミラタ	前臨床
MRT-101	グランザイムB/抗体融合タンパク質、GrB-Fc-IT4	微調整	保留中の更新	癌	クレイトン、ミラタ	前臨床

参考文献・引用元

[1] Weisser NE、Hall JC。単鎖可変フラグメント抗体の治療および診断への応用。Biotechnol Adv。2009年27月-4月;502(20):10.1016-2009.04.004。doi: XNUMX/j.biotechadv.XNUMX。

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