自己増幅型RNA（saRNA）

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1994年に、セムリキフォレストウイルス (SFV) の応用と共に自己増幅型mRNA (saRNA) の概念が初めて使用されました。そして、シンビスウイルスやベネズエラ馬脳炎ウイルスなどの他のよく研究されたアルファウイルスも、saRNAの生成に応用されています。saRNAは非増幅型mRNAと同様に、5’キャップ、5’-UTR、開鎖読み枠 (ORF) 地域、3’-UTR、および3’ポリ(A)テールで構成されています。

しかし、ssRNAは5'-UTRの下流に位置するレプリカーゼの助けを借りて自己複製できるため、増幅しないmRNAとは大きく異なります。アルファウイルスから4つの非構造タンパク質（nsP1、nsP2、nsP3、およびnsP4）が分泌されます。nsP1にはGTaseとN7MTaseの活性があり、nsP2はRTPase活性を持ち、IVT mRNAをキャップしてCap 0を形成します。プロテアーゼおよびヘリクレースとして、nsP2は全体的なnsP複合体の処理を促進します。nsP3は、いくつかのホスト細胞タンパク質と相互作用することで抗ウイルス応答を抑制する役割を果たします。アルファウイルスで最も保存されているタンパク質はnsP4であり、これはRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）機能を提供し、元のITV mRNAのコピー数を増やします。

このウイルスタンパク質は非常に免疫原性が高く、7,000以上の塩基対の配列を持つため、そのようなワクチンにおける抗原のサイズが制限されます。

SaRNAの応用

ウイルス病原体に対するsaRNAワクチン

2023年9月、アルクタリス・セラピューティクスとCSLは、EMAがARCT-154ワクチンの販売承認申請（MAA）を承認したことを発表しました。ARCT-154は、COVID-19の予防を目的とした自己増幅型mRNA（sa-mRNA）ワクチンです。アルクタリスとCSLは、2024年に欧州委員会からの承認決定を期待しています。日本の厚生労働省（MHLW）は2023年12月にARCT-154を承認しました。

ARCT-154ワクチンは、ベネズエラ馬脳炎ウイルス（VEEV）に基づいており、VEEVの構造タンパク質がSARS-CoV-2のコアタンパク質で置き換えられたレプリコンで構成されています。第一世代のmRNAワクチンブースターと比較すると、ARCT-154はオリジナル株に対して非劣性を示し、オミクロンBA.4/5変異株に対して優れた免疫原性を持っています。

その他のいくつかのsaRNAベースのワクチンは、臨床試験または前臨床試験段階にあります。これらのワクチンは、SARS-CoV-2、インフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、ジカウイルス、エボラウイルス、VEEV、HIV-1などの病原体、細菌感染や寄生虫感染を引き起こす特定の微生物、そしてがんを標的としています。

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