scFv断片

モダリティ

抗体フラグメントは、診断および治療応用において、従来の単克隆抗体（mAbs）の代替として使用され、その中で scFvs は最も人気のあるタイプの一つです。scFvs はさまざまな発現システムで生成でき、多くの異なる抗体形式に変更できます。それらはバクテリア（例えば、）で発現できるため、scFvs は小さく、そのため製造が簡単で費用もかかりません。一方、mAbs は通常、哺乳類の発現システムを必要とします。さらに、scFvs のサイズは臨床研究においても利点があり、Fc 領域がないため体内投与時の免疫原性が低減されたり、組織への浸透が良く（これは治療およびイメージング応用に有用）、迅速な血液からの除去ができ（これはイメージング応用に有用）などのメリットがあります。 エシェリヒア・コリ )

ScFv（シングルチェーン・ヴァリエブルフラグメント）には、抗原結合部位が完全に含まれており、例えば抗体の可変ヘビー（VH）ドメインと可変ライト（VL）ドメインが含まれます。柔軟なペプチドリンカー（例: (GGGGS)3）を導入することで、VH構造ドメインはVL構造ドメインに連結されます。scFvの代替モノバレントフラグメントとしては、フレーム領域に挿入された二硫化結合でVHおよびVL鎖がつながれたdsFvがあり、これはscFvよりも高い安定性を持ち、凝集しません。

図1. scFvおよびその派生体の構造

治療用のscFvフラグメント

何年にもわたる発見とエンジニアリングの結果、scFvおよびscFvベースのフラグメントは、がん、自己免疫疾患、炎症、慢性ウイルス感染症などに対する単克隆抗体（mAb）の有効な治療および診断の代替手段として登場しました。いくつかのscFvフラグメントがすでに治療目的で承認されており、その例としてはBlinatumomab（Blincyto）、Moxetumomab pasudotox（Lumoxiti）、Brolucizumab（Beovu）、Tebentafusp（Kimmtrak）があります。

Moxetumomab pasudotox

モキセトモマブパスドトックス（Lumoxiti）は、CD22を標的とするシトトキシンです。これは、再構成されたマウス免疫グロブリン変異領域と、タンパク質合成を阻害する切り詰められた擬似単菌エキソトキシンPE38が融合したものです。モキセトモマブパスドトックスの分子量は約63 kDaであり、再構成DNA技術によって生産されます。 E. coli それはメッドイミューン（アストラゼネカの研究開発部門）によって開発され、再発または難治性の毛細胞性白血病（HCL）を持つ成人患者の治療のために承認されました。

ブロルシズマブ

ブロルシズマブは、ノバルティスによって開発されたもので、滲出型（湿性）加齢黄斑変性（AMD）、糖尿病性網膜症、および静脈閉塞に伴う網膜浮腫の患者の治療に使用されます。ブロルシズマブは、 E. coli で生産されるヒト化scFv抗体断片であり、分子量は約26 kDaで、人血管内皮増殖因子（VEGF）を標的とします。

テベンタフスプ（キムトラク）

Tebentafusp (Kimmtrak)は、双特異的gp100ペプチド-HLA指向のT細胞受容体CD3 T細胞エンゲージャーであり、HLA-A*02:01陽性の成人患者における切除不能または転移性の眼色素膜腫の治療に使用されます。TebentafuspはImmunocoreによって開発され、 E. coli 77 kDaの分子量を持つ細胞で生産されました。

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scFvフラグメントパイプライン

ジェネリック名	ブランド名／代替名	ターゲット	表現システム	状態を	製造元	研究開発段階
ブリナツモマブ	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19, CD3	CHO細胞	急性リンパ性白血病（ALL）、リンパ腫	アンジェン、百济神州	承認
ブロルシズマブ-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (UNIIコード), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	エシュペリア・コリ（E. coli）	黄斑変性	ノバルティス	承認
Moxetumomab pasudotox	ルモキシティ、scFv-PE38	CD22	E. coli	毛細胞性白血病	アストラゼネカ、イネイト	承認
テベンタファスプ	キムトラック、CD3、gp100	CD3、gp100	E. coli	切除不能または転移性の脉絡膜黒色腫	イムノコア	承認
リカミンリマブ	ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622	TNF-α	更新待ち	乾眼症、前部葡萄膜炎	ノバルティスファーマAG、オクルスSA、アルコンAG	第II相
SAR-443726	anti-IL13／OX40L ナノボディ (Sanofi)	IL13R、OX40L	更新待ち	遺伝的疾患および奇形、皮膚および運動器の障害	サノフィ	第I相
デオキシマブ	3E10、PAT-DX1	DNA	更新待ち	膵臓がん、全身性エリテマトーデス	Patrys Ltd.	第I相
VTx 002	更新待ち	TDP43	更新待ち	筋萎縮性側索硬化症	VectorY BV	臨床前
VH-7Vk9	TDP-43を標的とする単一鎖抗体、VH-7Vk9	TDP43	更新待ち	前頭側頭型認知症	ImStar Therapeutics, Inc.	臨床前
scFv-h3D6	バピネズマブ派生体、scFv-h3D6	アプリケーション	更新待ち	アルツハイマー病	バルセロナ自治大学	臨床前
Fv-Hsp70	RBB-001, Fv-Hsp72	DNA、HSP70	更新待ち	虚血性脳卒中	ルビコン	臨床前
SMET-D1	更新待ち	更新待ち	更新待ち	関節炎、湿疹、乾癬	CentryMed	臨床前
PMC-401s	Anti-ANG2拮抗完全ヒトScFv、PMC-401s	Ang2	更新待ち	糖尿病網膜症、加齢黄斑変性	PharmAbcine Inc.	臨床前
T-1649	更新待ち	TNF-α	更新待ち	乾癬	テラクロン	臨床前
IMX-120	GLUT-1抗体scFvを含むナノ粒子	GLUT1	更新待ち	潰瘍性大腸炎、クローン病、変形性関節症	Immix Biopharma, Inc.	臨床前
CGX-208	誤った折りたたみアルファシヌクレインに対する抗体量産抗体（scFv）	α-シヌクレイン	更新待ち	パーキンソン病	Cognyxx Pharmaceuticals	臨床前
GTB-5550	GTB-5550 TriKE, GTB-5550	CD276	更新待ち	頭頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫	GT Biopharma	臨床前
scFv-235	単一鎖可変領域抗体断片、scFv-235	TAU	更新待ち	アルツハイマー病	Lundbeck Foundation	臨床前
TA-101	再構成された単一ドメイン抗体断片、TA-101	TNF-α	更新待ち	類风湿性関節炎	TechnoPhage	臨床前
DNX-214	更新待ち	更新待ち	更新待ち	加齢黄斑変性（湿式）	DNX	臨床前
NI-205	更新待ち	TDP43	更新待ち	前頭側頭型認知症	バイオゲン、ニューアイムーン	臨床前
ARA-8	更新待ち	更新待ち	更新待ち	炎症		臨床前
P-1000	更新待ち	更新待ち	更新待ち	がん	ドイツがん研究センター	臨床前
MRT-201	グランザイムB合成抗体、GranzymeB-Fc-scFv4D5、MRT-201	HER2	更新待ち	がん	クレイトン、ミラタ	臨床前
MRT-101	グランザイムB／抗体融合タンパク質、GrB-Fc-IT4	TWEAK	更新待ち	がん	クレイトン、ミラタ	臨床前

参考文献:

[1] ワイスサー NE、ホール JC。単一鎖可変フラグメント抗体の治療および診断への応用。Biotechnol Adv. 2009年7月-8月；27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.

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