嚢胞性線維症に対するmRNA治療薬

嚢胞性線維症に対するmRNA治療薬

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嚢胞性線維症（CF）は、自己免疫劣性遺伝形式でまれに見られる遺伝性疾患であり、肺と消化器系に影響を与え、呼吸器と消化器の障害を引き起こします。この病気の原因は、嚢胞性線維症トランスメブレーンコンダクタンスレギュレーター（CFTR）タンパク質をコードする遺伝子の両方のコピー（アレル）における機能喪失変異にあります。

CFTRタンパク質は、上皮細胞膜を介した塩類（炭酸水素イオンを含む）および水分の輸送を調整します。CFTR遺伝子の変異は、クロライドチャネルの正常な機能を妨げ、肺、膵臓、その他の臓器での粘液輸送を障害し、嚢胞性線維症を引き起こします。

CFTR mRNAの機能的なコピーを嚢胞性線維症患者の肺に発現させることで、CFTRの機能を復元し、肺疾患の進行を改善できる可能性があります。MRT5005、ARCT-032、VX-522などのmRNAベースの治療薬は、現在プレ臨床および臨床試験を受けているところです。

MRT5005

Translate Biologics（サノフィ）は、嚢胞性線維症の治療に最適な薬剤として、CFTRタンパク質をコードする最適化されたmRNAであるMRT5005をリード候補として特定しました。MRT5005は、吸入により投与される脂質ナノ粒子（LNP）によって形成されたエアロゾルとして投与され、呼吸器に直接届けられるmRNAを標的とします。

ヒト胚腎細胞およびCFTRを発現しない動物を用いた体外および体内実験では、MRT5005の吸入後にCFTRの発現が確認されています。RESTORE-CF研究（第1/2相）において、3つの用量レベル（8、16、24 mg）でMRT5005の単回投与が嚢胞性線維症患者に行われました。8 mgおよび16 mgの用量ではMRT5005は良好に耐容され、いずれの用量でも重篤な副作用は観察されませんでした。

ARCT-032

Acturusは、LUNARリピッドスプレー・プラットフォームに基づいてARCT-032を開発しており、これはCFTRタンパク質をコードする嚢胞性線維症の治療戦略です。ARCT-032は完全に気道上皮に送達され、機能的なCFTRタンパク質が生体内試験で示されました。本薬剤は、米国食品医薬品局よりオーファンドラッグ指定および希少小児疾患指定を受けています。ARCT-032の第1相試験が現在進行中です。

VX-522

VertexはModenaと協力し、CFTR mRNAを基盤とした新たな治療法VX-522を開発しています。これは、非活性CFTRタンパク質を持つ嚢胞性線維症患者を対象としたものです。VX-522もまた、CFTR mRNAがNLPにカプセル化され、肺に吸入されて提供されます。2024年1月7日、VertexはVX-522の第1相試験の1/2（単回投与）部分を完了し、試験の繰り返し投与（MAD）部分を開始したことを宣言しました。

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等級	納品物	仕様	アプリケーション
非GMP	医薬品原体、mRNA	0.1〜10 mg (mRNA)	プレ臨床研究（セルトランスフェクション、分析法の開発、前安定性試験、処方開発）
	医薬品製剤、LNP-mRNA
GMP、無菌性	医薬品原体、mRNA	10 mg~70 g	治験新薬申請 (IND)、臨床試験許可 (CTA)、臨床試験供給、バイオロジクスライセンス申請 (BLA)、商業供給
	医薬品製剤、LNP-mRNA	5000本のビアルまたはプリフィルトシリンジ/カートリッジ

嚢胞性線維症向けのmRNA治療パイプライン

Code name	ターゲットタンパク質	状態を	製造元	最新段階
MRT5005	CFTRタンパク質	嚢胞性線維症	Translate Bio, サノフィ	第1相／第2相
ARCT-032	CFTRタンパク質	嚢胞性線維症	アルクタラス・セラピューティクス	第I相
VX-522, mRNA-3692	CFTRタンパク質	嚢胞性線維症	モデルナ・セラピューティクス, バーテックス製薬	第I相
RCT2100	更新待ち	更新待ち	リコード・セラピューティクス	臨床前

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