Frammento scFv

Modalità

I frammenti di anticorpi vengono utilizzati come sostituti degli anticorpi monoclonali convenzionali (mAb) in applicazioni diagnostiche e terapeutiche, tra cui gli scFv sono uno dei tipi più popolari. Gli scFv possono essere prodotti in vari sistemi di espressione e modificati in numerosi formati Ab diversi. Poiché possono essere espressi nei batteri (ad es. Escherichia coli), gli scFv sono più piccoli e quindi più facili e meno costosi da produrre, mentre i mAbs in genere necessitano di un sistema di espressione nei mammiferi. Inoltre, la dimensione degli scFv offre ancora vantaggi nella ricerca clinica, inclusa una ridotta immunogenicità quando somministrati in vivo per l'assenza di una regione Fc; migliore penetrazione nei tessuti, utile per applicazioni terapeutiche e di imaging; e una rapida depurazione del sangue, utile per le applicazioni di imaging.

Siti completi di legame dell'antigene sono inclusi negli scFv, come i domini variabili pesanti (VH) e leggeri variabili (VL), di un Ab. Attraverso l'introduzione di un linker peptidico flessibile (ad esempio, (GGGGS)3), il dominio strutturale VH è collegato al dominio strutturale VL. Frammenti monovalenti alternativi a scFv includono dsFv che costituisce catene VH e VL collegate da legami disolfuro inseriti nella regione frame. I dsFv hanno un grado di stabilità più elevato e non si aggregano rispetto agli scFv.

Fig. 1 . Struttura dell'scFv e derivati

Frammento scFv per uso terapeutico

Dopo anni di scoperte e di ingegneria, i frammenti scFv e basati su scFv sono emersi come valide alternative terapeutiche e diagnostiche ai mAb per il cancro, le malattie autoimmuni, le infiammazioni, le malattie virali croniche, ecc. Diversi frammenti scFv sono stati approvati per l'uso terapeutico, come Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) e Tebentafusp (Kimmtrak).

Moxetumomab pasudotox

Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) è una citotossina che ha come bersaglio il CD22. Comprendeva un dominio variabile di immunoglobulina murina ricombinante fuso con un'esotossina troncata di Pseudomonas, PE38, che inibisce la sintesi proteica. Moxetumomab pasudotox ha un peso molecolare di circa 63 kDa ed è prodotto mediante la tecnologia del DNA ricombinante in E. coli. È stato sviluppato da Medimmune (braccio ricerca e sviluppo di AstraZeneca) e approvato per il trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia a cellule capellute (HCL) recidivante o refrattaria.

Brolucizumab

Brolucizumab è stato sviluppato da Novartis per il trattamento di pazienti con degenerazione maculare essudativa (umida) legata all'età (AMD), edema maculare diabetico ed edema maculare secondario all'occlusione della vena retinica. Brolucizumab è un E. coli- ha prodotto un frammento di anticorpo scFv umanizzato che prende di mira il fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF) con un peso molecolare di circa 26 kDa.

Tebentafusp (Kimmtrak)

In quanto attivatore bispecifico delle cellule T CD100 del recettore delle cellule T diretto dal peptide gp3 e HLA, Tebentafusp (Kimmtrak) è indicato per il trattamento di pazienti adulti HLA-A*02:01-positivi con melanoma uveale non resecabile o metastatico. Tebentafusp è stato sviluppato da Immunocore e prodotto in E. coli cellule con peso molecolare di 77 kDa.

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Pipeline di frammenti scFv

Nome generico	Marchio/Nome alternativo	Target	Sistema di espressione	indicazioni	Costruttore	Fase di ricerca e sviluppo
Blinatumomab	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19, CD3	cella CHO	Leucemia linfoblastica acuta (LLA), linfoma	Amgen, BeiGene	Approvazione
Brolucizumab-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (UNII code), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	Escherichia coli (E. coli)	Degenerazione maculare	Novartis	Approvazione
Moxetumomab pasudotox	Lumoxiti, scFv-PE38	CD22	E. coli	Leucemia a cellule capellute	AstraZeneca,Innato	Approvazione
Tebentafusp	Kimmtrak, CD3, gp100	CD3, gp100	E. coli	Melanoma uveale non resecabile o metastatico	immunocore	Approvazione
Licaminlimab	ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622	TNF-a	In attesa di aggiornamento	xeroftalmiauveite anteriore	Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG	Fase II
SAR-443726	nanocorpo anti-IL13/OX40L (Sanofi)	IL13R, OX40L	In attesa di aggiornamento	Malattie genetiche e malformazioni Patologie della pelle e muscolo-scheletriche	Sanofi	Fase I
Deossimab	3E10, PAT-DX1	DNA	In attesa di aggiornamento	Cancro al pancreas, lupus eritematoso sistemico	Patrys Ltd.	Fase I
VTx002	In attesa di aggiornamento	TDP43	In attesa di aggiornamento	Sclerosi laterale amiotrofica	VectorY BV	Pre-clinica
VH-7Vk9	TDP-43 che prende di mira l'anticorpo a catena singola, VH-7Vk9	TDP43	In attesa di aggiornamento	Demenza frontotemporale	ImStar Therapeutics, Inc.	Pre-clinica
scFv-h3D6	derivato del bapineuzumab, scFv-h3D6	APP	In attesa di aggiornamento	Malattia di Alzheimer	Universitat Autonoma de Barcelona	Pre-clinica
Fv-Hsp70	RBB-001, Fv-Hsp72	DNA, HSP70	In attesa di aggiornamento	ictus ischemico	Rubicon	Pre-clinica
SMET-D1	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	Artrite, eczema, psoriasi	CentryMed	Pre-clinica
PMC-401	ScFv completamente umano antagonista anti-ANG2, PMC-401s	Ang2	In attesa di aggiornamento	Retinopatia diabetica, Degenerazione maculare	PharmaAbcine Inc.	Pre-clinica
T-1649	In attesa di aggiornamento	TNF-a	In attesa di aggiornamento	Psoriasis	Teraclon	Pre-clinica
IMX-120	Nanoparticelle contenenti scFv dell'anticorpo GLUT-1	GLUT1	In attesa di aggiornamento	Colite ulcerosa, morbo di Crohn, artrosi	Immix Biopharma, Inc.	Pre-clinica
CGX-208	scFv anti-alfa-sinucleina misfolded	α-sinucleina	In attesa di aggiornamento	morbo di Parkinson	Prodotti farmaceutici Cognyxx	Pre-clinica
GTB-5550	GTB-5550 TriKE, GTB-5550	CD276	In attesa di aggiornamento	Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, mieloma multiplo	GT Biofarmacia	Pre-clinica
scFv-235	frammento anticorpale variabile a catena singola, scFv-235	TAU	In attesa di aggiornamento	Malattia di Alzheimer	Fondazione Lundbeck	Pre-clinica
TA-101	frammento anticorpale ricombinante a dominio singolo, TA-101	TNF-a	In attesa di aggiornamento	Artrite reumatoide	Tecnofago	Pre-clinica
DNX-214	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	Degenerazione maculare umida legata all'età	DNX	Pre-clinica
NI-205	In attesa di aggiornamento	TDP43	In attesa di aggiornamento	Demenza frontotemporale	Biogeno, Neurimmune	Pre-clinica
ARA-8	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	Infiammazione		Pre-clinica
P-1000	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	In attesa di aggiornamento	Cancro	Centro di ricerca sul cancro tedesco	Pre-clinica
MRI-201	anticorpo sintetico granzyme B, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201	HER2	In attesa di aggiornamento	Cancro	Clayton, Mirata	Pre-clinica
MRI-101	Granzima B/proteina di fusione anticorpo, GrB-Fc-IT4	MODIFICARE	In attesa di aggiornamento	Cancro	Clayton, Mirata	Pre-clinica

Riferimento:

[1] Weisser NE, sala JC. Applicazioni di anticorpi a frammento variabile a catena singola in ambito terapeutico e diagnostico. Avv. Biotecnologie 2009 luglio-agosto;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.

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