Nel 1994, il concetto di mRNA autoamplificante (saRNA) è stato utilizzato per la prima volta con l'applicazione del Semliki Forest Virus (SFV). E anche altri alfavirus ben studiati come il virus Sindbis e il virus dell’encefalite equina venezuelana vengono utilizzati per la produzione di saRNA. Il saRNA, proprio come l'mRNA non amplificante, comprende un cappuccio 5', 5'-UTR, una regione ORF (open reading frame), 3'-UTR e una coda poli(A) 3'.
Ma poiché gli ssRNA possono auto-replicarsi con l'aiuto di una replicasi situata a valle del 5'-UTR, differiscono significativamente dagli mRNA non amplificanti. Esistono quattro proteine non strutturali (nsP1, nsP2, nsP3 e nsP4) secrete dagli alfavirus. nsP1 ha attività GTasi e N7MTasi e nsP2 mostra attività RTPasi e tappa l'mRNA IVT per formare Cap 0. Come proteasi ed elicasi, nsP2 facilita anche l'elaborazione dell'intero complesso nsP. nsP3 svolge un ruolo nell'inibire la risposta antivirale interagendo con diverse proteine della cellula ospite. La proteina più conservata nei virus alfa è nsP4, che fornisce la funzione della RNA polimerasi RNA-dipendente (RdRp) e aumenta il numero di copie dell'mRNA ITV originale.
Questa proteina virale è altamente immunogenica, con una sequenza codificante di oltre 7,000 paia di basi, che limita la dimensione dell’antigene in tali vaccini.
Applicazione del saRNA
Vaccini saRNA contro i virus patogeni
Nel settembre 2023, Arcturus Therapeutics e CSL hanno annunciato che l'EMA ha approvato la sua domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) per il vaccino ARCT-154, un vaccino mRNA (sa-mRNA) autoamplificante per la prevenzione del COVID-19. Arcturus e CSL si aspettano una decisione di approvazione da parte della Commissione europea nel 2024. La MHLW giapponese ha approvato l'ARCT-154 nel dicembre 2023.
Il vaccino ARCT-154 è basato sul virus dell’encefalite equina venezuelana (VEEV) e consiste in un replicone in cui le proteine strutturali del VEEV sono sostituite dalle proteine core del SARS-CoV-2. Rispetto al vaccino di richiamo con mRNA di prima generazione, ARCT-154 mostra non inferiorità rispetto al ceppo originale e immunogenicità superiore rispetto alla variante omicron BA.4/5.
Molti altri vaccini basati su saRNA sono in fase di sperimentazione clinica o preclinica. Questi vaccini prendono di mira gli agenti patogeni, tra cui SARS-CoV-2, virus dell’influenza, virus della rabbia, virus Zika, virus Ebola, VEEV, HIV-1 e alcuni microbi che causano infezioni batteriche o infestazioni parassitarie, nonché il cancro.
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