Nel 1994, il concetto di mRNA autoamplificante (saRNA) è stato utilizzato per la prima volta con l'applicazione del virus della foresta di Semliki (SFV). Altri alphavirus ben studiati, come il virus del Sindbis e il virus dell'encefalite equina venezuelana, vengono inoltre utilizzati per la produzione di saRNA. Lo saRNA, proprio come l'mRNA non amplificante, comprende un cap 5', una regione UTR 5', una regione aperta di lettura (ORF), un UTR 3' e una coda poli(A) 3'.
Tuttavia, poiché le ssRNA si possono autosreplicare con l'aiuto di una replicasi posizionata a valle del 5'-UTR, differiscono notevolmente dalle mRNA non amplificanti. Vengono secredate quattro proteine non strutturali (nsP1, nsP2, nsP3 e nsP4) dagli alphavirus. La nsP1 ha attività di GTasi e N7MTasi, mentre la nsP2 mostra attività di RTPasi e sigilla la mRNA IVT formando Cap 0. Come proteasi e elicasa, la nsP2 facilita anche il processo dell'intero complesso nsP. La nsP3 svolge un ruolo nell'inibizione della risposta antivirale interagendo con diverse proteine cellulari dell'ospite. La proteina più conservata negli alphavirus è la nsP4, che fornisce la funzione di RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) e aumenta il numero di copie della mRNA ITV originale.
Questa proteina virale è altamente immunogenica, con una sequenza codificante di più di 7.000 coppie di basi, il che limita la dimensione dell'antigene in tali vaccini.
Applicazione della saRNA
vaccini saRNA contro patogeni viralici
In settembre 2023, Arcturus Therapeutics e CSL hanno annunciato che l'EMA approva la sua Domanda di Autorizzazione alla Messa in Mercato (MAA) per il vaccino ARCT-154, un vaccino a mRNA autoricombinante (sa-mRNA) per la prevenzione del COVID-19. Arcturus e CSL si aspettano una decisione di approvazione da parte della Commissione Europea nel 2024. Il MHLW del Giappone ha approvato ARCT-154 nel dicembre 2023.
Il vaccino ARCT-154 è basato sul virus venezuelano dell'encefalite equina (VEEV) e consiste in un replicone in cui le proteine strutturali del VEEV sono state sostituite dalle proteine strutturali del SARS-CoV-2. Rispetto ai booster dei vaccini mRNA di prima generazione, ARCT-154 mostra una non inferiorità rispetto allo ceppo originale e una superiore immunogenicità rispetto alla variante omicron BA.4/5.
Altri vaccini basati su saRNA sono in fase clinica o preclinica. Questi vaccini mirano a patogeni, inclusi SARS-CoV-2, virus dell'influenza, virus della rabbia, virus Zika, virus Ebola, VEEV, HIV-1 e alcune microbe che causano infezioni batteriche o infestazioni parassitarie, nonché al cancro.
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