L'irudina, derivato dall'Hirudo medicinalis, è un polipeptide costituito da 64-66 aminoacidi con un peso molecolare di ~7 kDa. L'irudina è un potente inibitore naturale della trombina, ma il suo sviluppo e la sua applicazione sono stati limitati dalla scarsità dell'irudina naturale.
I progressi nella biotecnologia hanno reso possibile la produzione di irudina ricombinante da batteri e lieviti. L'irudina ricombinante ha una struttura chimica e un'attività farmacologica simili all'irudina naturale.
Alcuni derivati ricombinanti dell'irudina, come la lepirudina e la desirudina, sono stati utilizzati come agenti terapeutici per il trattamento dei disturbi trombotici. Inoltre, a causa dell'elevata domanda di irudina, alcuni nuovi derivati come l'irudina ricombinante RGD, l'irudina modificata con bromofenilalanina, la neorudina e l'annessina V-irudina 3-ABD vengono studiati in studi clinici.
Irudina per uso terapeutico
Lepirudina
La lepirudina (Refludan) è un'irudina geneticamente ricombinante con 65 aminoacidi. La lepirudina è espressa nelle cellule di lievito. A parte i due residui amminoacidici [la sostituzione della leucina (Leu) con isoleucina (Ile) all'estremità N-terminale del peptide e la delezione di un gruppo solfato in posizione 63 della tirosina (Tyr)], la lepirudina è simile all'irudina naturale.
La lepirudina è sviluppata da Sanofi e approvata per l'anticoagulazione.
Desirudina
Desyldin (Iprivasc) è una catena polipeptidica singola ricombinante composta da 65 residui aminoacidici e che forma tre legami disolfuro. L'assenza di un gruppo solfato in Tyr-63 in Desyldin lo rende diverso dall'irudina naturale. La struttura della desildina assomiglia a quella della lepildina, con l'unica distinzione che sono i primi due amminoacidi all'amminoterminale. La lepildina è costituita da Lue1-Thr2 in questo sito, mentre la desildina è costituita da Val1-Val2.
La desildina è espressa nel lievito (Saccharomyces cerevisiae) utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante.
RGD-irudina ricombinante
L'RGD-irudina ricombinante è una proteina di fusione del tripeptide Arg-Gly-Asp (RGD) e della variante dell'irudina (2-Lys47). È una nuova molecola di irudina bifunzionale e può essere espressa ad alti livelli in Picchia pastoris.
Irudina modificata con boronofenilalanina
Un nuovo derivato dell'irudina, l'irudina modificata con boronofenilalanina, viene prodotto mediante la modifica del sito in posizione 63 utilizzando il metodo di estensione del codone dell'amminoacido boronico della boronofenilalanina. Dopo tale modifica, l'attività antitrombinica dell'irudina ricombinante risulta significativamente aumentata.
Neorudina
Come nuova proteina di fusione anticoagulante, Neorudin è stato sviluppato come profarmaco, che rilascerebbe una variante dell'irudina 2-Lys47 (HV2) mirata ai siti di coagulazione.
Annessina V-irudina 3-ABD (hAvHA)
Un'altra proteina di fusione, l'annessina V-irudina 3-ABD (hAvHA), può legarsi con l'albumina sierica durante la circolazione, migliorando l'emivita e il rilascio target dell'irudina.
Yaohai Bio-Pharma offre una soluzione CDMO unica per l'irudina ricombinante
Hirudina ricombinante approvata
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Nome generico
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Marchio/Nome alternativo
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Sistema di espressione
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indicazioni
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Costruttore
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Ultima fase
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Desirudina, ricombinante
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CGP 39393, 63-Desulfohirudina, Hirudo Medicinalis Isoforma HV1, Iprivask, r-Hirudina, Revasc
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Lievito (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombosi venosa profonda
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Canyon Pharmaceuticals AG
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Approvazione
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Lepirudina ricombinante
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HBW 023, HEW 023, variante Hirudin-1, Refludan
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Lievito (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombocitopenia associata all'eparina; complicanze tromboemboliche (TEC)
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Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
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Omologazione ritirata (UE)
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Biosimilare dell'irudina
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Trombex
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Aggiornamento in sospeso
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Trombosi venosa profonda
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Rhein-Minapharm
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Approvazione
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Neorudina ricombinante
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EPR-irudina
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Lievito
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Trombosi venosa profonda
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Pechino SH Bio-Tech
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Fase I
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EN
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