Come ormone composto da 33 aminoacidi, il GLP-2 è un peptido codificato al carbossiterminale della sequenza del GLP-1 nel gene precursore. Dal momento che il GLP-2 è stato inizialmente segnalato come stimolante la crescita intestinale, si è generato un grande interesse per i possibili usi terapeutici per trattare malattie come la sindrome dell'intestino corto (SBS), nella quale si verifica la perdita di una larga sezione dell'intestino a causa di una resezione intestinale.
Analoghi di GLP-2 per uso terapeutico
Tuttavia, la breve mezza-vita del GLP-2 nativo richiede un'infusione costante, limitandone l'uso come agenti terapeutici. Per risolvere questo problema, sono stati sviluppati nuovi agenti GLP-2, uno dei quali è già disponibile commercialmente (teduglutide), mentre altri (apraglutide e glepaglutide) si trovano in fase avanzata di sviluppo clinico.
Fig. Sequenza di GLP-2 e analoghi di GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
L'ingrediente attivo di teduglutide è [gly2]-hGLP-2, un agonista GLP-2R ricombinante basato sull ormone naturale di 33 aminoacidi. Teduglutide è stato sviluppato da Shire (ora acquisito da Takeda) e approvato per trattare la Sindrome della Cieca Corta (SBS) con i nomi commerciali Gattex (USA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). Il peptido è progettato con una singola mutazione di aminoacido all'estremità N-terminale (sostituendo la glicina in posizione 2 con l'alano), il che lo rende meno suscettibile alla degradazione da parte della DPP-4 e prolunga il tempo dimezzamento a circa 2 ore.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), con la sequenza [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, è un peptido di 39 aminoacidi altamente potente e selettivo per il GLP-2. Zealand Pharma ha sviluppato gepaglutide utilizzando varie strategie di progettazione dei peptidi. Queste strategie includono: i) sei residui di lisina sono stati aggiunti alla terminale C per alterare lo stato di carica che influisce sulla solubilità e sulle proprietà fisico-chimiche; ii) quattro residui sono stati sostituiti con alanina nella regione che collega i sette siti di legame transmembrana ai residui di legame del dominio strutturale extracellular; iii) la regione terminale N è stata modificata e ottimizzata con cinque cambiamenti per migliorare le proprietà farmacocinetiche e di potenza.
Apraglutide
Apraglutide (con il codice nome FE 203799) è stato inizialmente scoperto da Ferring Pharmaceuticals. L'amminoacido del peptideo GLP-2 nativo è sostituito o modificato alle posizioni 2, 10, 11, 16 e C terminale per produrre apraglutide con la sequenza ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). In dettaglio, le posizioni 2 e 10 di GLP-2 sono sostituite con glicina e norleucina; la posizione 11 è sostituita idrofobicamente con D-fenilalanina; la posizione 16 con leucina e infine modifica della amidazione C-terminale.
Elsiglutide
La sequenza di un analogo del peptideo GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), è [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. È associata ad un altro composto GLP-2 in sviluppo da parte di Zeeland Pharma. Elsiglutide è in fase di sviluppo per il trattamento della diarrea indotta dalla chemioterapia.
Yaohai Bio-Pharma Offre Soluzione CDMO Integrale per GLP-2
Pipeline di Analoghi GLP-2
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Nome generico
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Nome commerciale/Nome alternativo
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Sistema di espressione
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Indizi
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Produttore
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Ultimo stadio
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Teduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Sindrome della piccola intestine corta (SBS), sindromi di malassorbimento
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Shire, Takeda
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Approvato
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Glepaglutide
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ZP-1848, a rilascio prolungato, 39AA
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Aggiornamento in attesa
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malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino corto, malattia renale
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Zealand Pharma
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Invia per l'approvazione, Fase III
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HM-15912
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Proteina legata a Fc, coniugazione chimica
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Hanmi Pharmaceutical
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Fase II
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SHP-681
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Proteina di fusione Fc, Analogo di GLP-2-Fusione Fc, TAK-681, SHP 681
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Shire, Takeda
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Fase I
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Teduglutide Ricombinante
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Ted, PJ009
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Chongqing Paijin Biotechnology
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Fase I
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GX-G8
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GLP-2 a lunga durata, Genexine
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Genexine, Inc.
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Fase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE 203799
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peptidi sintetici
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Fase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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peptidi sintetici
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Obesi, Sindrome della cieca corta (SBS)
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Zealand Pharma A/S
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Fase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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peptidi sintetici
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diarrea
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Zealand Pharma A/S
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Fase II
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GLP-2
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Aggiornamento in attesa
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peptidi sintetici
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Sindrome della cieca corta (SBS), Insufficienza intestinale
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Alberta Health Services
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Fase II
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GLP-2 ad azione prolungata
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Aggiornamento in attesa
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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OPKO Biologics (in precedenza Prolor Biotech),
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Pre-clinico
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GLP-2 Orale
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Aggiornamento in attesa
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Aggiornamento in attesa
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Malattie gastrointestinali
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Applied Molecular Transport, Inc.
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Pre-clinico
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NM-003
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GLP-2-XTEN, coniugazione chimica, agonista di GLP-2 a lunga durata, NB-1002
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E. coli
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
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Pre-clinico
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Aggiornamento in attesa
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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PhaseBio Pharmaceuticals
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Pre-clinico
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Analoghi di GLP-2
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Analoghi GLP2 orali
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Aggiornamento in attesa
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Malattie gastrointestinali
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Entera Bio
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Pre-clinico
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Riferimento:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
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ET
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TH
TR
FA
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