In quanto ormone con 33 aminoacidi, il GLP-2 è un carbossiterminale codificato da un peptide alla sequenza del GLP-1 nel gene precursore. Poiché in origine si riteneva che il GLP-2 stimolasse la crescita intestinale, c'è stato un enorme interesse nei potenziali usi terapeutici per il trattamento di malattie come la sindrome dell'intestino corto (SBS), in cui si verifica la perdita di una grande sezione di intestino a causa della resezione intestinale.
Analoghi GLP-2 per uso terapeutico
Tuttavia, la breve emivita del GLP-2 nativo richiede un’infusione costante, limitandone così l’uso come agenti terapeutici. Per affrontare questo problema, sono stati sviluppati nuovi agenti GLP-2, uno dei quali è già disponibile in commercio (teduglutide), mentre altri (apraglutide e glepaglutide) sono in fase avanzata di sviluppo clinico.
Fig. Sequenza di analoghi del GLP-2 e del GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Il principio attivo di teduglutide è [gly2]-hGLP-2, un agonista ricombinante del GLP-2R basato sull'ormone naturale composto da 33 aminoacidi. Teduglutide è stato sviluppato da Shire (ora acquisito da Takeda) e approvato per il trattamento della sindrome dell'intestino corto (SBS) con i marchi Gattex (USA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). Il peptide è progettato da una singola mutazione dell'amminoacido all'estremità N (sostituendo la glicina in posizione 2 con l'alanina), che lo rende meno suscettibile alla degradazione da parte del DPP-4 ed estende l'emivita a circa 2 ore.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), con la sequenza [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, è un GLP-2 altamente potente peptide selettivo di 39 aminoacidi. Zealand Pharma ha sviluppato gepaglutide mediante varie strategie di progettazione dei peptidi. Queste strategie includono i) sei residui di lisina aggiunti al C-terminale per alterare lo stato di carica che influenza la solubilità e le proprietà fisico-chimiche; ii) quattro residui con alanina vengono sostituiti nella regione che collega i sette siti di legame transmembrana ai residui di legame del dominio strutturale extracellulare; iii) La regione N-terminale è alterata e ottimizzata con cinque modifiche per migliorare le proprietà farmacocinetiche e di potenza.
Apraglutide
L'apraglutide (con il nome in codice FE 203799) è stato inizialmente trovato dalla Ferring Pharmaceuticals. L'amminoacido del peptide GLP-2 nativo viene sostituito o modificato in posizione 2, 10, 11, 16 e terminale C per produrre apraglutide con la sequenza ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Nel dettaglio, le posizioni 2 e 2 del GLP-10 sono sostituite con glicina e norleucina; e la posizione 11 è sostituita idrofobicamente con D-fenilalanina; posizione 16 con leucina e infine modificazione dell'ammidazione C-terminale.
Elsiglutide
La sequenza di un analogo peptidico del GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), è [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. È associato a un altro composto GLP-2 sviluppato da Zeeland Pharma. Elsiglutide è sviluppato per il trattamento della diarrea indotta dalla chemioterapia.
Yaohai Bio-Pharma offre una soluzione CDMO unica per GLP-2
Pipeline di analoghi GLP-2
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Nome generico
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Marchio/Nome alternativo
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Sistema di espressione
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indicazioni
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Costruttore
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Ultima fase
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Teduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Sindrome dell'intestino corto (SBS), sindrome da malassorbimento
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Contea, Takeda
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Approvato
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Glepaglutide
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ZP-1848, ad azione prolungata, 39AA
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Aggiornamento in sospeso
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malattie infiammatorie intestinali, sindrome dell'intestino corto, malattie renali
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Zelanda Pharma
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Presentare per approvazione, Fase III
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HM-15912
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Proteina accoppiante Fc, coniugazione chimica
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Hanmi farmaceutico
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Fase II
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SHP-681
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Proteina di fusione Fc, fusione analogica-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Contea, Takeda
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Fase I
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Teduglutide ricombinante
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Ted, PJ009
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Biotecnologia di Chongqing Paijin
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Fase I
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GX-G8
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GLP-2 a lunga durata d'azione, Genexine
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Genexine, Inc.
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Fase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE203799
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peptidi sintetici
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Fase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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peptidi sintetici
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Obeso, sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Zelanda Pharma A/S
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Fase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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peptidi sintetici
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diarrea
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Zelanda Pharma A/S
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Fase II
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GLP-2
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Aggiornamento in sospeso
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peptidi sintetici
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Sindrome dell'intestino corto (SBS), Insufficienza intestinale
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Alberta Health Services
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Fase II
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GLP-2 a lunga durata d'azione
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Aggiornamento in sospeso
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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OPKO Biologics (precedentemente Prolor Biotech),
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Pre-clinica
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GLP-2 orale
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Aggiornamento in sospeso
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Aggiornamento in sospeso
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Malattie gastrointestinali
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Trasporto molecolare applicato, Inc.
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Pre-clinica
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NM-003
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GLP-2-XTEN, coniugazione chimica, agonista GLP-2 a lunga azione, NB-1002
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E. coli
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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9 Metri Biopharma, Naia Ltd.
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Pre-clinica
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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Aggiornamento in sospeso
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Sindrome dell'intestino corto (SBS)
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Industria farmaceutica PhaseBio
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Pre-clinica
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Analoghi del GLP-2
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Analoghi orali del GLP2
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Aggiornamento in sospeso
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Malattie gastrointestinali
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Entera Bio
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Pre-clinica
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Riferimento:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 febbraio 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
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