GLP-2

Modalità

In quanto ormone con 33 aminoacidi, il GLP-2 è un carbossiterminale codificato da un peptide alla sequenza del GLP-1 nel gene precursore. Poiché in origine si riteneva che il GLP-2 stimolasse la crescita intestinale, c'è stato un enorme interesse nei potenziali usi terapeutici per il trattamento di malattie come la sindrome dell'intestino corto (SBS), in cui si verifica la perdita di una grande sezione di intestino a causa della resezione intestinale.

Analoghi GLP-2 per uso terapeutico

Tuttavia, la breve emivita del GLP-2 nativo richiede un’infusione costante, limitandone così l’uso come agenti terapeutici. Per affrontare questo problema, sono stati sviluppati nuovi agenti GLP-2, uno dei quali è già disponibile in commercio (teduglutide), mentre altri (apraglutide e glepaglutide) sono in fase avanzata di sviluppo clinico.

Fig. Sequenza di analoghi del GLP-2 e del GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Teduglutide

Il principio attivo di teduglutide è [gly2]-hGLP-2, un agonista ricombinante del GLP-2R basato sull'ormone naturale composto da 33 aminoacidi. Teduglutide è stato sviluppato da Shire (ora acquisito da Takeda) e approvato per il trattamento della sindrome dell'intestino corto (SBS) con i marchi Gattex (USA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). Il peptide è progettato da una singola mutazione dell'amminoacido all'estremità N (sostituendo la glicina in posizione 2 con l'alanina), che lo rende meno suscettibile alla degradazione da parte del DPP-4 ed estende l'emivita a circa 2 ore.

Glepaglutide

Glepaglutide (ZP1848), con la sequenza [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, è un GLP-2 altamente potente peptide selettivo di 39 aminoacidi. Zealand Pharma ha sviluppato gepaglutide mediante varie strategie di progettazione dei peptidi. Queste strategie includono i) sei residui di lisina aggiunti al C-terminale per alterare lo stato di carica che influenza la solubilità e le proprietà fisico-chimiche; ii) quattro residui con alanina vengono sostituiti nella regione che collega i sette siti di legame transmembrana ai residui di legame del dominio strutturale extracellulare; iii) La regione N-terminale è alterata e ottimizzata con cinque modifiche per migliorare le proprietà farmacocinetiche e di potenza.

Apraglutide

L'apraglutide (con il nome in codice FE 203799) è stato inizialmente trovato dalla Ferring Pharmaceuticals. L'amminoacido del peptide GLP-2 nativo viene sostituito o modificato in posizione 2, 10, 11, 16 e terminale C per produrre apraglutide con la sequenza ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Nel dettaglio, le posizioni 2 e 2 del GLP-10 sono sostituite con glicina e norleucina; e la posizione 11 è sostituita idrofobicamente con D-fenilalanina; posizione 16 con leucina e infine modificazione dell'ammidazione C-terminale.

Elsiglutide

La sequenza di un analogo peptidico del GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), è [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. È associato a un altro composto GLP-2 sviluppato da Zeeland Pharma. Elsiglutide è sviluppato per il trattamento della diarrea indotta dalla chemioterapia.

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Pipeline di analoghi GLP-2

Nome generico	Marchio/Nome alternativo	Sistema di espressione	indicazioni	Costruttore	Ultima fase
Teduglutide	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Sindrome dell'intestino corto (SBS), sindrome da malassorbimento	Contea, Takeda	Approvato
Glepaglutide	ZP-1848, ad azione prolungata, 39AA	Aggiornamento in sospeso	malattie infiammatorie intestinali, sindrome dell'intestino corto, malattie renali	Zelanda Pharma	Presentare per approvazione, Fase III
HM-15912	Proteina accoppiante Fc, coniugazione chimica	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Hanmi farmaceutico	Fase II
SHP-681	Proteina di fusione Fc, fusione analogica-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Contea, Takeda	Fase I
Teduglutide ricombinante	Ted, PJ009	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Biotecnologia di Chongqing Paijin	Fase I
GX-G8	GLP-2 a lunga durata d'azione, Genexine	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Genexine, Inc.	Fase I
Apraglutide	FE-203799, FE203799	peptidi sintetici	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutide	ZP-7570	peptidi sintetici	Obeso, sindrome dell'intestino corto (SBS)	Zelanda Pharma A/S	Fase II
Elsiglutide	ZP-1846	peptidi sintetici	diarrea	Zelanda Pharma A/S	Fase II
GLP-2	Aggiornamento in sospeso	peptidi sintetici	Sindrome dell'intestino corto (SBS), Insufficienza intestinale	Alberta Health Services	Fase II
GLP-2 a lunga durata d'azione	Aggiornamento in sospeso	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	OPKO Biologics (precedentemente Prolor Biotech),	Pre-clinica
GLP-2 orale	Aggiornamento in sospeso	Aggiornamento in sospeso	Malattie gastrointestinali	Trasporto molecolare applicato, Inc.	Pre-clinica
NM-003	GLP-2-XTEN, coniugazione chimica, agonista GLP-2 a lunga azione, NB-1002	E. coli	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	9 Metri Biopharma, Naia Ltd.	Pre-clinica
PE-0503	GLP-2-ELP	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Industria farmaceutica PhaseBio	Pre-clinica
Analoghi del GLP-2	Analoghi orali del GLP2	Aggiornamento in sospeso	Malattie gastrointestinali	Entera Bio	Pre-clinica

Riferimento:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 febbraio 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

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