GLP-2

Modalità

GLP-2, peptide 2 simile al glucagone

Essendo un ormone con 33 aminoacidi, il peptide 2 simile al glucagone (GLP-2) è un carbossiterminale codificato dal peptide nella sequenza del GLP-1 nel gene del proglucagone. Poiché è stato originariamente segnalato che il GLP-2 stimola la crescita intestinale, c’è stato un enorme interesse per i potenziali usi terapeutici per il trattamento di malattie come la sindrome dell’intestino corto (SBS), in cui si verifica la perdita di un’ampia sezione dell’intestino a causa della resezione intestinale.

Analoghi GLP-2 per uso terapeutico

Tuttavia, la breve emivita del GLP-2 nativo richiede un’infusione costante, limitandone così l’uso come agenti terapeutici. Per affrontare questo problema, sono stati sviluppati nuovi agenti GLP-2, uno dei quali è già disponibile in commercio (teduglutide), mentre altri (apraglutide e glepaglutide) sono in fase avanzata di sviluppo clinico.

Fig. Sequenza di analoghi del GLP-2 e del GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Teduglutide

Il principio attivo di teduglutide è [gly2]-hGLP-2, un agonista ricombinante del GLP-2R basato sull'ormone naturale composto da 33 aminoacidi. Teduglutide è stato sviluppato da Shire (ora acquisito da Takeda) e approvato per il trattamento della sindrome dell'intestino corto (SBS) con i marchi Gattex (USA, FDA) e Revestive (Europa, EMA). Il peptide è progettato da una singola mutazione dell'amminoacido all'estremità N (sostituendo la glicina in posizione 2 con l'alanina), che lo rende meno suscettibile alla degradazione da parte del DPP-4 ed estende l'emivita a circa 2 ore.

Glepaglutide

Glepaglutide (ZP1848), con la sequenza [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, è un GLP-2 altamente potente peptide selettivo di 39 aminoacidi. Zealand Pharma ha sviluppato gepaglutide mediante varie strategie di progettazione dei peptidi. Queste strategie includono i) sei residui di lisina aggiunti al C-terminale per alterare lo stato di carica che influenza la solubilità e le proprietà fisico-chimiche; ii) quattro residui con alanina vengono sostituiti nella regione che collega i sette siti di legame transmembrana ai residui di legame del dominio strutturale extracellulare; iii) La regione N-terminale è alterata e ottimizzata con cinque modifiche per migliorare le proprietà farmacocinetiche e di potenza.

Apraglutide

L'apraglutide (con il nome in codice FE 203799) è stato inizialmente trovato dalla Ferring Pharmaceuticals. L'amminoacido del peptide GLP-2 nativo viene sostituito o modificato in posizione 2, 10, 11, 16 e terminale C per produrre apraglutide con la sequenza ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1 -33)-NH2). Nel dettaglio, le posizioni 2 e 2 del GLP-10 sono sostituite con glicina e norleucina; e la posizione 11 è sostituita idrofobicamente con D-fenilalanina; posizione 16 con leucina e infine modificazione dell'ammidazione C-terminale.

Elsiglutide

La sequenza di un analogo peptidico del GLP-2, Elsiglutide (ZP1846), è [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. È associato a un altro composto GLP-2 sviluppato da Zeeland Pharma. Elsiglutide è sviluppato per il trattamento della diarrea indotta dalla chemioterapia.

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Pipeline di analoghi GLP-2

Nome generico	Marchio/Nome alternativo	Sistema di espressione	indicazioni	Costruttore	Ultima fase
Teduglutide	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Sindrome dell'intestino corto (SBS), sindrome da malassorbimento	Contea, Takeda	Approvato
Glepaglutide	ZP-1848, ad azione prolungata, 39AA	Aggiornamento in sospeso	malattie infiammatorie intestinali, sindrome dell'intestino corto, malattie renali	Zelanda Pharma	Presentare per approvazione, Fase III
HM-15912	Proteina accoppiante Fc, coniugazione chimica	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Hanmi farmaceutico	Fase II
SHP-681	Proteina di fusione Fc, fusione analogica-Fc GLP-2, TAK-681, SHP 681	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Contea, Takeda	Fase I
Teduglutide ricombinante	Ted, PJ009	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Biotecnologia di Chongqing Paijin	Fase I
GX-G8	GLP-2 a lunga durata d'azione, Genexine	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Genexine, Inc.	Fase I
Apraglutide	FE-203799, FE203799	peptidi sintetici	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutide	ZP-7570	peptidi sintetici	Obeso, sindrome dell'intestino corto (SBS)	Zelanda Pharma A/S	Fase II
Elsiglutide	ZP-1846	peptidi sintetici	diarrea	Zelanda Pharma A/S	Fase II
Peptide simile al glucagone 2	Aggiornamento in sospeso	peptidi sintetici	Sindrome dell'intestino corto (SBS), Insufficienza intestinale	Alberta Health Services	Fase II
GLP-2 a lunga durata d'azione	Aggiornamento in sospeso	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	OPKO Biologics (precedentemente Prolor Biotech),	Pre-clinica
GLP-2 orale	Aggiornamento in sospeso	Aggiornamento in sospeso	Malattie gastrointestinali	Trasporto molecolare applicato, Inc.	Pre-clinica
NM-003	GLP-2-XTEN, coniugazione chimica, agonista GLP-2 a lunga azione, NB-1002	E. coli	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	9 Metri Biopharma, Naia Ltd.	Pre-clinica
PE-0503	GLP-2-ELP	Aggiornamento in sospeso	Sindrome dell'intestino corto (SBS)	Industria farmaceutica PhaseBio	Pre-clinica
Analoghi del peptide-2 simili al glucagone	Analoghi orali del GLP2	Aggiornamento in sospeso	Malattie gastrointestinali	Entera Bio	Pre-clinica

Riferimento:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Sviluppi recenti nei peptidi terapeutici per i recettori del peptide 1 e 2 simili al glucagone. J Med Chem. 2020 febbraio 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

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