Enzimi per la produzione di ADC
Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) è tipicamente composto da un anticorpo monoclonale (mAb) legato covalentemente a un farmaco citotossico tramite un linker chimico. L'ADC è stato concepito per colmare il divario tra il mAb e il farmaco citotossico per il miglioramento della capacità di targeting specifico e dell'effetto letale. Non meno di quindici ADC sono stati approvati o sono sottoposti a revisione normativa in diversi paesi del mondo.
Gli attributi chiave di qualità (rapporto anticorpale farmaco) degli ADC sono influenzati dai metodi di coniugazione, inclusi l'accoppiamento casuale e la coniugazione sito-specifica. La coniugazione sito-specifica può aiutare a ridurre l'eterogeneità degli ADC.
La coniugazione dei glicani mediata da enzimi, il rimodellamento dei glicani e la glicoingegneria nella posizione N297 del frammento Fc di IgG possono generare ADC sito-specifici. Gli enzimi ampiamente utilizzati nella produzione di ADC includono peptide-N-glicosidasi (PNGase F), transglutaminasi batterica (BTG), sortasi A (SrtA), β1,4-galattosidasi, β1,4-galattosiltransferasi (Gal T), α2,6- sialiltransferasi (Sial T), endo-N-acetilglucosaminidasi (ENGase), endoglicosidasi S (EndoS) e glicosiltransferasi (GT).
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Applicazioni
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Enzimi
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Funzione
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Coniugazione dei glicani mediata da enzimi
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Peptide-N-glicosidasi (PNGasi F)
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Scinde il legame ammidico tra il primo saccaride GlcNAc e la catena laterale Asn297 L; Rilascia i glicani dagli anticorpi IgG.
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Transglutaminasi batterica (BTG)
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Coniuga i payload specifici del sito per generare ADC.
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Sortasi A (SrtA)
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Catalizza la legatura delle proteine.
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β1,4-galattosidasi
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Rilasciare tutti i galattosi terminali e formare un'isoforma G0 omogenea dell'anticorpo.
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β1,4-galattosiltransferasi (Gal-T)
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Trasferire un residuo di zucchero con un gruppo funzionale chimicamente reattivo.
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α2,6-sialiltransferasi (Sial T)
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Incorporare residui di acido sialico terminale nella struttura glicanica nativa di un anticorpo.
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Rimodellamento dei glicani e glicoingegneria mediata da enzimi
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Endo-N-acetilglucosaminidasi (ENGase)
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Idrolizzare il legame β1,4-glicosidico tra GlcNAcβ1–4GlcNAc degli N-glicani; Rimuovere i glicani N-linked sulla regione Fc degli anticorpi IgG.
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Endoglicosidasi S (EndoS)
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Glicosiltransferasi (GT)
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Trasferire l'N-glicano ossazolina alle IgG defucosilate.
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