Il crescente interesse per gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è guidato da un fenomeno noto come resistenza adattativa, in cui le cellule tumorali esprimono il ligando di morte programmata 1 (PD-L1), mentre altre regolano l’espressione di PD-L1 in risposta alle citochine infiammatorie.
Gli ICI tradizionali basati su anticorpi monoclonali (mab) sono ampiamente utilizzati per la terapia e la diagnosi del cancro. Le tecnologie di miniaturizzazione degli anticorpi si stanno sviluppando per migliorare l’efficacia delle immunoterapie. Sono stati sviluppati inibitori PD1/PD-L1 basati su nanobody come NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 e sdAb K2. Il nanoanticorpo è noto anche come anticorpo a dominio singolo (SdAb) o variabile a catena pesante (VHH).
A causa del loro basso peso molecolare, i nanoanticorpi penetrano fortemente nei tessuti e si legano rapidamente e in modo specifico agli antigeni, mentre i nanoanticorpi non legati possono essere rapidamente eliminati attraverso l’escrezione renale. Di conseguenza, rispetto ai mAbs, i nanobody producono più segnali target-fondo immediatamente dopo la somministrazione.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Il primo nanocorpo anti-PD-L1, KN035, viene scoperto dalla Camel Immun Library. KN035 si lega selettivamente al PD-L1 e proibisce l'interazione tra PD-L1 e PD-1. Come l'anticorpo anti-PD-L1, KN035 compete efficacemente per i cinque residui hotspot della superficie PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 è un anticorpo a dominio singolo (sdAb) contro PD-L1 sviluppato per l'immunoimaging. È attualmente in corso uno studio clinico di fase II, lo studio PELICAN (NCT04992715), in cui 15 pazienti saranno arruolati per misurare l'espressione di PD-L1 nel NSCLC (tumore primario e lesioni metastatiche) utilizzando SPECT/CT basata su 99mTc-NM-01 e confrontarlo con la biopsia diagnostica.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Università di Fudan) hanno trovato un altro anticorpo PD1 (Nb97) mediante phage display. Nb97 è stato ricercato sotto forma di proteina di fusione dell'albumina sierica umana Nb97-Nb97, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). L'emivita sierica del nanobody Nb97 è stata estesa dalla fusione dell'albumina sierica umana (HSA). Nb97-Nb97-HSA ha mostrato un effetto inibitorio più forte rispetto al Nb97-Fc umanizzato (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
La Vrije Universiteit Brussel (VUB) ha sviluppato un sdAb specifico per PD-L1 chiamato K2, che inibisce l'asse PD-1/PD-L1. La proprietà della K2 aumenta la capacità delle cellule dendritiche di attivare le cellule T e stimolare la produzione di citochine. Se combinato con la terapia con cellule dendritiche, l’sdAb K2 può essere più efficace del mAb PD-L1 contro le malattie tumorali.
Anti-PD-1 VHH, B3
I nanocorpi possono essere utilizzati anche per modulare il microambiente tumorale come trasportatori di citochine. In un caso, una proteina di fusione funzionale costituita da VHH specifico per PD-L1 (B3) e una chemochina (CCL21, ligando 21 della chemochina con motivo CC) può stimolare l'immunoterapia trasportando CCL21 in un ambiente positivo per PD-L1 per reclutare il relativo leucocita.
Yaohai Bio-Pharma offre una soluzione CDMO unica per VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in fase di sviluppo
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Anti-PD-1 VHH
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Sistema di espressione
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Stage
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Trials Clinici
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KN035, Envafolimab
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cella HEK293
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Approvazione
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Non applicabile
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Fase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Lievito (Picchia pastoris)
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Pre-clinica
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Non applicabile
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99mTc-K2
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E. coli
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Pre-clinica
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Non applicabile
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Proteina di fusione B3-CCL21
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E. coli
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Pre-clinica
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Non applicabile
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