frammento scFv

Modalità

I frammenti di anticorpi vengono utilizzati come sostituti degli anticorpi monoclonali convenzionali (mAbs) in applicazioni diagnostiche e terapeutiche, tra cui gli scFvs sono uno dei tipi più popolari. Gli scFvs possono essere prodotti in vari sistemi di espressione e modificati in numerosi formati di Ab diversi. Poiché possono essere espressi in batteri (ad esempio, Escherichia Coli ), gliscFvs sono più piccoli e quindi più facili e meno costosi da produrre, mentre i mAbs hanno generalmente bisogno di un sistema di espressione mammifero. Inoltre, la dimensione degli scFvs offre comunque vantaggi nella ricerca clinica, inclusa una ridotta immunogenicità quando amministrati in vivo per l'assenza di una regione Fc; una migliore penetrazione nei tessuti, utile per applicazioni terapeutiche e di imaging; e una rapida eliminazione dal sangue, utile per applicazioni di imaging.

I siti di legame antigenico completi sono inclusi negli scFv, come i domini variabili pesanti (VH) e leggeri (VL) di un Ab. Attraverso l'introduzione di un peptide linker flessibile (ad esempio, (GGGGS)3), il dominio strutturale VH è collegato al dominio strutturale VL. Alternative monovalenti rispetto allo scFv includono dsFv che costituisce le catene VH e VL connesse da legami disolfuro inseriti nella regione del frame. I dsFv hanno un grado maggiore di stabilità e non si aggregano in confronto agli scFv.

Fig 1 . Struttura di scFv e derivati

frammento scFv per uso terapeutico

Dopo anni di scoperta e ingegnerizzazione, gli scFv e i frammenti basati su scFv sono emersi come alternative terapeutiche e diagnostiche valide ai mAb per il cancro, malattie autoimmune, infiammazione, malattie virali croniche, ecc. Alcuni frammenti scFv sono stati approvati per l'uso terapeutico, come Blinatumomab (Blincyto), Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti), Brolucizumab (Beovu) e Tebentafusp (Kimmtrak).

Moxetumomab pasudotox

Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) è un citotossina che si dirige contro CD22. È composto da un dominio variabile di immunoglobulina murina ricombinante fuso con una forma troncata del tossina esotossica di Pseudomonas, PE38, che inibisce la sintesi proteica. Moxetumomab pasudotox ha un peso molecolare di circa 63 kDa e viene prodotto tramite tecnologia DNA ricombinante in E. coli . È stato sviluppato da Medimmune (braccio R&S di AstraZeneca) ed è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia a cellule pelose ricorrente o refrattaria (HCL).

Brolucizumab

Brolucizumab è stato sviluppato da Novartis per trattare pazienti con degenerazione maculare legata all'età esudativa (AMD), edema maculare diabetico e edema maculare secondario all'occlusione della vena retinica. Brolucizumab è un E. coli -prodotto frammento di anticorpo scFv umanizzato che si dirige contro il fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF) con un peso molecolare di circa 26 kDa.

Tebentafusp (Kimmtrak)

Come ricettore di cellule T direzionato contro il peptido gp100-HLA bispecifico CD3, il Tebentafusp (Kimmtrak) è indicato per il trattamento di pazienti adulti HLA-A*02:01-positivi con melanoma uveale non resecabile o metastatico. Il Tebentafusp è stato sviluppato da Immunocore e prodotto in E. coli cellule con peso molecolare di 77 kDa.

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pipeline di Frammenti scFv

Nome generico	Nome del Marchio / Nome Alternativo	Obiettivo	Sistema di espressione	Indizi	Produttore	Fase di Ricerca e Sviluppo
Blinatumomab	BiTE-MT-103, bscCD19xCD3, AMG-103, MEDI-538, ビーリンサイト, Blincyto, 倍利妥	CD19, CD3	Cellula CHO	Leucemia linfoblastica acuta (LLA), linfoma	Amgen, BeiGene	Approvazione
Brolucizumab-dbll	AL-86810, XSZ53G39H5 (codice UNII), RTH-258, ESBA-1008, DLX-1008, Beovu, ベオビュ	VEGF-A	Escherichia coli (E. coli)	Degenerazione maculare	Novartis	Approvazione
Moxetumomab pasudotox	Lumoxiti, scFv-PE38	CD22	E. coli	Leucemia a cellule pelose	AstraZeneca, Innate	Approvazione
Tebentafusp	Kimmtrak, CD3, gp100	CD3, gp100	E. coli	Melanoma uveale non resecabile o metastatico	Immunocore	Approvazione
Licaminlimab	ESBA-1622, LME-636, OCS 02, ESBA 1622	TNF-α	Aggiornamento in attesa	xerofthalmia Uveite anteriore	Novartis Pharma AG, Oculis SA, Alcon AG	Fase II
SAR-443726	nanobody anti-IL13/OX40L (Sanofi)	IL13R, OX40L	Aggiornamento in attesa	Malattie genetiche e malformazioni Disturbi della pelle e del sistema muscolo-scheletrico	Sanofi	Fase I
Deoxymab	3E10, PAT-DX1	DNA	Aggiornamento in attesa	Cancro al pancreas, Lupus eritematoso sistemico	Patrys Ltd.	Fase I
VTx 002	Aggiornamento in attesa	TDP43	Aggiornamento in attesa	Sclerosi laterale amiotrofica	VectorY BV	Pre-clinico
VH-7Vk9	Anticorpo a singola catena contro TDP-43, VH-7Vk9	TDP43	Aggiornamento in attesa	Demenza frontotemporale	ImStar Therapeutics, Inc.	Pre-clinico
scFv-h3D6	derivato di bapineuzumab, scFv-h3D6	APP	Aggiornamento in attesa	Malattia di Alzheimer	Università Autonoma di Barcellona	Pre-clinico
Fv-Hsp70	RBB-001, Fv-Hsp72	DNA, HSP70	Aggiornamento in attesa	Ictus ischemico	Rubicon	Pre-clinico
SMET-D1	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Artrite, eczema, psoriasi	CentryMed	Pre-clinico
PMC-401s	Anti-ANG2 antagonista completamente umano ScFv, PMC-401s	Ang2	Aggiornamento in attesa	Retinopatia diabetica, Degenerazione maculare	PharmAbcine Inc.	Pre-clinico
T-1649	Aggiornamento in attesa	TNF-α	Aggiornamento in attesa	Pсорiasi	Teraclon	Pre-clinico
IMX-120	Nanoparticelle contenenti anti-corpo GLUT-1 scFv	GLUT1	Aggiornamento in attesa	Colite ulcerosa, malattia di Crohn, osteoartrite	Immix Biopharma, Inc.	Pre-clinico
CGX-208	anti-alpha-sinucleina mal ripiegata scFv	α-sinucleina	Aggiornamento in attesa	Malattia di Parkinson	Cognyxx Pharmaceuticals	Pre-clinico
GTB-5550	GTB-5550 TriKE, GTB-5550	CD276	Aggiornamento in attesa	Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, Midollole multiple	GT Biopharma	Pre-clinico
scFv-235	frammento di anticorpo variabile monocatenico, scFv-235	TAU	Aggiornamento in attesa	Malattia di Alzheimer	Lundbeck Foundation	Pre-clinico
TA-101	frammento di anticorpo ricombinante a singolo dominio, TA-101	TNF-α	Aggiornamento in attesa	Artrite reumatoide	TechnoPhage	Pre-clinico
DNX-214	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Degenerazione maculare legata all'età umida	DNX	Pre-clinico
NI-205	Aggiornamento in attesa	TDP43	Aggiornamento in attesa	Demenza frontotemporale	Biogen, Neurimmune	Pre-clinico
ARA-8	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Infiammazione		Pre-clinico
P-1000	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Aggiornamento in attesa	Cancro	German Cancer Research Center	Pre-clinico
MRT-201	anticorpo sintetico di granzima B, GranzymeB-Fc-scFv4D5, MRT-201	HER2	Aggiornamento in attesa	Cancro	Clayton, Mirata	Pre-clinico
MRT-101	Proteina di fusione Granzima B/anticorpo, GrB-Fc-IT4	TWEAK	Aggiornamento in attesa	Cancro	Clayton, Mirata	Pre-clinico

Riferimento:

[1] Weisser NE, Hall JC. Applicazioni degli anticorpi a frammento variabile singolo nella terapia e nella diagnostica. Biotechnol Adv. 2009 Jul-Aug;27(4):502-20. doi: 10.1016/j.biotechadv.2009.04.004.

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Riferimento:

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