L'hirudina, derivata da Hirudo medicinalis, è un polipeptide composto da 64-66 aminoacidi con un peso molecolare di ~7 kDa. L'hirudina è un potente inibitore naturale della trombina, ma lo sviluppo e l'applicazione sono stati limitati dalla scarsità dell'hirudina naturale.
I progressi nella biotecnologia hanno reso possibile produrre hirudina ricombinante a partire da batteri e lieviti. L'hirudina ricombinante ha una struttura chimica e attività farmacologica simili all'hirudina naturale.
Alcuni derivati di hirudina ricombinante, come lepirudina e desirudina, sono stati utilizzati come terapie per il trattamento dei disturbi trombotici. Inoltre, a causa della alta richiesta di hirudina, alcuni nuovi derivati come hirudina ricombinante RGD, hirudina modificata con bromofenilalanina, neorudina e Annexin V-hirudina 3-ABD stanno anche essere studiati nei trial clinici.
Hirudina per uso terapeutico
Lepirudina
Lepirudina (Refludan) è una hirudina geneticamente ricombinante con 65 aminoacidi. La lepirudina viene espressa in cellule di lievito. A parte i due residui di aminoacidi [la sostituzione di leucina (Leu) con isoleucina (Ile) all'estremità N-terminale del peptido, e l'eliminazione di un gruppo solfo a posizione 63 della tirosina (Tyr)], la lepirudina è simile alla hirudina naturale.
La lepirudina è stata sviluppata da Sanofi ed è approvata per l'anticoagulazione.
Desirudina
Desyldin (Iprivasc) è una catena polipeptidica ricombinante composta da 65 residui di aminoacidi e formante tre legami disolfuro. L'assenza di un gruppo solfo a Tyr-63 nel Desyldin lo differenzia dalla hirudina naturale. La struttura del Desyldin assomiglia a quella della Lepyldine, con l'unica distinzione data dai primi due aminoacidi all'estremità ammino. La Lepyldine consiste in Lue1-Thr2 in questo sito, mentre il Desyldin è formato da Val1-Val2.
Il Desyldin viene espresso in lieviti ( Saccharomyces cerevisiae ) utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante.
Hirudina RGD ricombinante
La ricombinante RGD-hirudina è una proteina di fusione del tripeptide Arg-Gly-Asp (RGD) e della variante di hirudina (2-Lys47). È una nuova molecola bifunzionale di hirudina, che può essere espressa a livelli elevati in Pichia Pastoris .
Hirudina modificata con borofenilalanina
Una nuova derivato di hirudina, l'hirudina modificata con borofenilalanina, è prodotta tramite modifica posizionale al sito 63 utilizzando il metodo di estensione del codone dell'acido amminoborico borofenilalanina. Dopo tale modifica, l'attività antitrombotica dell'hirudina ricombinante aumenta significativamente.
Neorudin
Come nuova proteina di fusione anticoagulante, il Neorudin è stato sviluppato come prodrug, che rilascerà una variante di hirudina 2-Lys47 (HV2) direzionata ai siti di coagulazione.
Annexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA)
Un'altra proteina di fusione, annexina V-hirudina 3-ABD (hAvHA), si lega all'albumina serica durante la circolazione, migliorando la mezza-vita e la consegna selettiva dell'hirudina.
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Hirudina Ricombinante Approvata
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Nome generico
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Nome commerciale/Nome alternativo
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Sistema di espressione
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Indizi
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Produttore
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Ultimo stadio
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Desirudina, Ricombinante
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CGP 39393, 63-Desulfohirudina, Hirudo Medicinalis Isoforma HV1, Iprivask, r-Hirudina, Revasc
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Lievre (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombosi venosa profonda
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Canyon Pharmaceuticals AG
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Approvazione
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Lepirudina Ricombinante
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HBW 023, HEW 023, Variante di Hirudina-1, Refludan
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Lievre (Saccharomyces cerevisiae)
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Trombocitopenia associata all'eparina; complicanze tromboemboliche (TEC)
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Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
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Approvato, Ritirato (U.E.)
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Biosimile di Hirudina
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Thrombex
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Aggiornamento in attesa
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Trombosi venosa profonda
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Rhein-Minapharm
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Approvazione
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Neorudin ricombinante
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EPR-irudina
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Lievre
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Trombosi venosa profonda
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Beijing SH Bio-Tech
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Fase I
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