L'aumento dell'interesse per gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) è guidato da un fenomeno noto come resistenza adattiva, in cui le cellule tumorali esprimono il ligando 1 della morte programmata (PD-L1), mentre altre regolano l'espressione di PD-L1 in risposta ai citochine infiammatorie.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari basati su anticorpi monoclonali tradizionali (mab) vengono ampiamente utilizzati per la terapia e la diagnosi del cancro. Le tecnologie di miniaturizzazione degli anticorpi stanno sviluppando per migliorare l'efficacia delle immunoterapie. Sono stati sviluppati inibitori basati su nanocorpi contro PD1/PD-L1, come NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 e sdAb K2. Il nanoanticorpo è anche noto come Anticorpo a Dominio Singolo (SdAb) o Variabile della Catena Pesante (VHH).
A causa del loro basso peso molecolare, i nanoantibodi penetrano fortemente i tessuti e si legano velocemente e specificamente agli antigeni, mentre i nanoantibodi non legati possono essere rapidamente eliminati attraverso l'escrezione renale. Di conseguenza, rispetto ai mAb, i nanocorpi producono segnali target-su-sfondo maggiori immediatamente dopo l'amministrazione.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Il primo nanobody anti-PD-L1, KN035, è stato scoperto tramite una libreria immunitaria di cammello. KN035 si lega selettivamente al PD-L1 e impedisce l'interazione tra PD-L1 e PD-1. Come l'anticorpo anti-PD-L1, KN035 compete efficacemente per i cinque residui chiave della superficie del PD-L1.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 è un anticorpo a dominio singolo (sdAb) contro il PD-L1 sviluppato per l'immunoimaging. Uno studio clinico di fase II, lo studio PELICAN (NCT04992715), è attualmente in corso, dove verranno iscritti 15 pazienti per misurare l'espressione di PD-L1 nel CSCN (tumore primario e lesioni metastatiche) utilizzando la SPECT/TC basata su 99mTc-NM-01 e confrontarla con la biopsia diagnostica.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Fudan University) hanno scoperto un altro anticorpo PD1 (Nb97) tramite display a fallo. Nb97 è stato studiato sotto forma di proteina di fusione Nb97-Nb97-Albume serico umano, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). La mezza vita serica del nanobody Nb97 è stata estesa tramite la fusione con l'albume serico umano (HSA). Nb97-Nb97-HSA ha mostrato un effetto inibitorio più forte rispetto a Nb97-Fc umanizzato (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
L'Università Libera di Bruxelles (VUB) ha sviluppato uno sdAb specifico per PD-L1 chiamato K2, che inibisce l'asse PD-1/PD-L1. La proprietà di K2 aumenta la capacità delle cellule dendritiche di attivare le cellule T e stimolare la produzione di citochine. Quando combinato con la terapia a base di cellule dendritiche, lo sdAb K2 potrebbe essere più efficace del mAb anti-PD-L1 contro le malattie tumorali.
Anti-PD-1 VHH, B3
I Nanocorpi possono anche essere utilizzati per modulare il microambiente tumorale come trasportatori di citochine. In un caso, una proteina di fusione funzionale composta da VHH specifico per PD-L1 (B3) e una chemochina (CCL21, legame chemochinico C-C 21) può stimolare l'immunoterapia trasportando CCL21 in un ambiente positivo a PD-L1 per reclutare il leucocita correlato.
Yaohai Bio-Pharma Offre Soluzione CDMO Integrale per VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH in Sviluppo
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Anti-PD-1 VHH
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Sistema di espressione
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Palcoscenico
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Sperimentazioni cliniche
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KN035, Envafolimab
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Cellula HEK293
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Approvazione
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Non applicabile
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99mTc-NM-01
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Escherichia coli (E. coli)
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Fase 2
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NCT04992715
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Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
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Lievre ( Pichia Pastoris )
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Pre-clinico
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Non applicabile
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99mTc-K2
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E. coli
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Pre-clinico
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Non applicabile
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Proteina di fusione B3-CCL21
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E. coli
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Pre-clinico
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Non applicabile
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