ในฐานะฮอร์โมนที่มีกรดอะมิโน 33 ตัว GLP-2 เป็นเพปไทด์ที่เข้ารหัสปลายคาร์บอกซีในลำดับของ GLP-1 ในยีนตัวแม่ เมื่อ GLP-2 ถูกรายงานครั้งแรกว่ากระตุ้นการเจริญเติบโตของลำไส้ จึงเกิดความสนใจอย่างมากในด้านการใช้งานบำบัดเพื่อรักษาโรค เช่น ภาวะลำไส้สั้น (SBS) ซึ่งเกิดจากการสูญเสียส่วนใหญ่ของลำไส้เนื่องจากการผ่าตัดลำไส้
อนะล็อกของ GLP-2 สำหรับการใช้งานทางการแพทย์
อย่างไรก็ตาม เวลาครึ่งชีวิตที่สั้นของ GLP-2 ตามธรรมชาติจำเป็นต้องมีการฉีดสารอย่างต่อเนื่อง ซึ่งจำกัดการใช้งานเป็นตัวแทนบำบัด เพื่อแก้ไขปัญหานี้ ตัวแทน GLP-2 แบบใหม่ได้ถูกพัฒนาขึ้น โดยหนึ่งในนั้นได้จำหน่ายแล้ว (teduglutide) และอีกสองตัว (apraglutide และ glepaglutide) กำลังอยู่ในระยะท้ายของการพัฒนาทางคลินิก
รูป. ลำดับของ GLP-2 และอนุพันธ์ GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของ teduglutide คือ [gly2]-hGLP-2 ซึ่งเป็น GLP-2R อะโกนิสต์แบบรีคอมไบแนท โดยอ้างอิงจากฮอร์โมนธรรมชาติที่มีกรดอะมิโน 33 ตัว Teduglutide พัฒนาโดย Shire (ปัจจุบันถูก Takeda ซื้อกิจการ) และได้รับการอนุมัติให้ใช้ในการรักษาอาการลำไส้สั้น (SBS) ภายใต้ชื่อยา Gattex (สหรัฐอเมริกา, FDA) และ Revestive (ยุโรป, EMA) เพปไทด์นี้ออกแบบโดยการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนเพียงตัวเดียวที่ปลาย N-terminal (แทนไกลซีนในตำแหน่งที่ 2 ด้วยอะลานีน) ซึ่งทำให้มันเสื่อมสภาพยากขึ้นเมื่อเจอกับ DPP-4 และขยายเวลาครึ่งชีวิตไปประมาณ 2 ชั่วโมง
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848) ซึ่งมีลำดับ [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 เป็นเปปไทด์ที่มีฤทธิ์แรงมากในกลุ่ม GLP-2 เลือกเฉพาะ ประกอบด้วยกรดอะมิโน 39 ตัว Zealand Pharma พัฒนา Gepaglutide โดยใช้กลยุทธ์การออกแบบเปปไทด์หลายแบบ กลยุทธ์เหล่านี้รวมถึง i) การเพิ่มกรดอะมิโน lysine จำนวนหกตัวที่ปลาย C-terminus เพื่อเปลี่ยนสถานะประจุที่ส่งผลต่อความละลายและคุณสมบัติทางกายภาพ; ii) การแทนที่กรดอะมิโนสี่ตัวด้วย alanine ในพื้นที่เชื่อมโยงระหว่างไซต์ผูก seven transmembrane กับกรดอะมิโนที่ผูกกับโดเมนโครงสร้าง extracellular; iii) การปรับแต่งและเพิ่มประสิทธิภาพบริเวณ N-terminal โดยการเปลี่ยนแปลงห้าครั้งเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชพลศาสตร์และความแรงของสาร;
Apraglutide
Apraglutide (ซึ่งมีรหัสชื่อ FE 203799) ถูกค้นพบครั้งแรกโดย Ferring Pharmaceuticals อmino acid ของ GLP-2 peptide พื้นฐานถูกแทนที่หรือดัดแปลงที่ตำแหน่งที่ 2, 10, 11, 16 และ C-terminal เพื่อสร้าง apraglutide โดยมีลำดับ ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2) โดยละเอียดแล้ว GLP-2 ตำแหน่งที่ 2 และ 10 จะถูกแทนที่ด้วย glycine และ norleucine; ตำแหน่งที่ 11 จะถูกแทนที่ด้วย D-phenylalanine แบบไฮโดรโฟบิก; ตำแหน่งที่ 16 ด้วย leucine และสุดท้ายการดัดแปลง C-terminal amidation
Elsiglutide
ลำดับของ GLP-2 peptide analogue ชื่อ Elsiglutide (ZP1846) คือ [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6 มันเกี่ยวข้องกับสารประกอบ GLP-2 อีกชนิดหนึ่งที่กำลังพัฒนาโดย Zeeland Pharma Elsiglutide ถูกพัฒนาสำหรับการรักษาอาการท้องเสียที่เกิดจากการบำบัดด้วยเคมีบำบัด
Yaohai Bio-Pharma นำเสนอโซลูชัน CDMO แบบครบวงจรสำหรับ GLP-2
ท่อส่งสารประกอบแอนะล็อก GLP-2
|
ชื่อสามัญ
|
ชื่อแบรนด์/ชื่ออื่นที่ใช้แทน
|
ระบบการแสดงออก
|
ข้อบ่งใช้
|
ผู้ผลิต
|
ขั้นตอนล่าสุด
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
อาการลำไส้เล็กสั้น (SBS), อาการดูดซึมไม่ได้
|
Shire, Takeda
|
อนุมัติ
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, ฤทธิ์ยืนยาว, 39AA
|
รอการอัปเดต
|
โรคลำไส้อักเสบ ซินโดรมลำไส้สั้น โรคไต
|
Zealand Pharma
|
ยื่นขออนุมัติ ระยะที่สาม
|
|
HM-15912
|
โปรตีนเชื่อมต่อ Fc การผูกพันทางเคมี
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
ระยะที่สอง
|
|
SHP-681
|
โปรตีนเชื่อมต่อ Fc, อะนาล็อก GLP-2-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
Shire, Takeda
|
ระยะที่หนึ่ง
|
|
เทดูกลูติด รีคอมบิแนนต์
|
เทด, PJ009
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
ชองชิ่ง ไพล์จิน ไบโอเทคโนโลยี
|
ระยะที่หนึ่ง
|
|
GX-G8
|
GLP-2 ฤทธิ์ยืนยาว, เจเน็กซีน
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
เจเน็กซีน อิงค์
|
ระยะที่หนึ่ง
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
เปปไทด์สังเคราะห์
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
เวกทิฟไบโอ, อาซาฮี แคเซอิ
|
ระยะที่สาม
|
|
ดาพิกลูทายด์
|
ZP-7570
|
เปปไทด์สังเคราะห์
|
อ้วนเกินไป, ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
เซแลนด์ ฟาร์มา เอ/เอส
|
ระยะที่สอง
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
เปปไทด์สังเคราะห์
|
ท้องเสีย
|
เซแลนด์ ฟาร์มา เอ/เอส
|
ระยะที่สอง
|
|
GLP-2
|
รอการอัปเดต
|
เปปไทด์สังเคราะห์
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS), ภาวะล้มเหลวของลำไส้
|
บริการสุขภาพแอลเบอร์ตา
|
ระยะที่สอง
|
|
GLP-2 ฤทธิ์ยาว
|
รอการอัปเดต
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
โอปโก ไบโอโลจิกส์ (เดิมคือโปรลอร์ ไบโอเทค),
|
ก่อนการทดลองทางคลินิก
|
|
ทางปาก GLP-2
|
รอการอัปเดต
|
รอการอัปเดต
|
โรคทางระบบทางเดินอาหาร
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
ก่อนการทดลองทางคลินิก
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, การเชื่อมต่อเคมี, สารกระตุ้น GLP-2 ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน, NB-1002
|
E. coli
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
ก่อนการทดลองทางคลินิก
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
รอการอัปเดต
|
ซินโดรมลำไส้สั้น (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
ก่อนการทดลองทางคลินิก
|
|
อนุพันธ์ของ GLP-2
|
อนุพันธ์ของ GLP-2 ทางปาก
|
รอการอัปเดต
|
โรคทางระบบทางเดินอาหาร
|
เอนเทอร่า ไบโอ
|
ก่อนการทดลองทางคลินิก
|
อ้างอิง:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 ก.พ. 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
TH
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
