Hirudin, pridobljen iz Hirudo medicinalis, je polipeptid, sestavljen iz 64-66 aminokislin z molekulsko maso ~7 kDa. Hirudin je močan naravni zaviralec trombina, vendar sta njegov razvoj in uporabo omejena zaradi pomanjkanja naravnega hirudina.
Napredek biotehnologije je omogočil proizvodnjo rekombinantnega hirudina iz bakterij in kvasovk. Rekombinantni hirudin ima podobno kemično strukturo in farmakološko aktivnost kot naravni hirudin.
Nekateri rekombinantni derivati hirudina, kot sta lepirudin in desirudin, so bili uporabljeni kot terapevtiki za zdravljenje trombotičnih motenj. Poleg tega se zaradi velikega povpraševanja po hirudinu v kliničnih preskušanjih proučujejo tudi nekateri novejši derivati, kot so rekombinantni hirudin RGD, hirudin, modificiran z bromofenilalaninom, neorudin in aneksin V-hirudin 3-ABD.
Hirudin za terapevtsko uporabo
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) je gensko rekombinantni hirudin s 65 aminokislinami. Lepirudin se izraža v celicah kvasovk. Razen dveh aminokislinskih ostankov [substitucija levcina (Leu) z izolevcinom (Ile) na N-terminalnem koncu peptida in izbris sulfatne skupine na položaju 63 tirozina (Tyr)] je lepirudin podoben naravnemu hirudinu.
Lepirudin je razvil Sanofi in je odobren za antikoagulacijo.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) je rekombinantna enojna polipeptidna veriga, sestavljena iz 65 aminokislinskih ostankov in tvori tri disulfidne vezi. Odsotnost sulfatne skupine pri Tyr-63 v Desyldinu se razlikuje od naravnega hirudina. Struktura desyldina je podobna strukturi lepyldina, edina razlika sta prvi dve aminokislini na amino koncu. Lepildin je na tem mestu sestavljen iz Lue1-Thr2, medtem ko je desildin sestavljen iz Val1-Val2.
Desildin se izraža v kvasovkah (Saccharomyces cerevisiae) z uporabo tehnologije rekombinantne DNA.
Rekombinantni RGD-hirudin
Rekombinantni RGD-hirudin je fuzijski protein tripeptida Arg-Gly-Asp (RGD) in različice hirudina (2-Lys47). Je nova dvofunkcionalna molekula hirudina in se lahko izraža v visokih ravneh v Pichia pastoris.
Hirudin, modificiran z boronofenilalaninom
Nov derivat hirudina, hirudin, modificiran z boronofenilalaninom, je proizveden z modifikacijo mesta 63 z uporabo metode podaljšanja kodona boronofenilalanina boronske aminokisline. Po taki spremembi se antitrombinska aktivnost rekombinantnega hirudina bistveno poveča.
Neorudin
Kot nov antikoagulantni fuzijski protein je bil Neorudin razvit kot predzdravilo, ki bi sprostilo različico hirudina 2-Lys47 (HV2), ki cilja na mesta koagulacije.
Aneksin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Drug fuzijski protein, aneksin V-hirudin 3-ABD (hAvHA), se lahko med obtokom veže na serumski albumin, kar izboljša razpolovni čas in ciljno dostavo hirudina.
Yaohai Bio-Pharma ponuja vsestransko rešitev CDMO za rekombinantni hirudin
Odobren rekombinantni hirudin
|
Generično ime
|
Blagovna znamka/alternativno ime
|
Izrazni sistem
|
Indikacije
|
Proizvajalec
|
Zadnja stopnja
|
|
Desirudin, rekombinantni
|
CGP 39393, 63-desulfohirudin, Hirudo Medicinalis izoforma HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Kvas (Saccharomyces cerevisiae)
|
Globoka venska tromboza
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Odobritev
|
|
Lepirudin rekombinantni
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin varianta-1, Refludan
|
Kvas (Saccharomyces cerevisiae)
|
Trombocitopenija, povezana s heparinom; trombembolični zapleti (TEK)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Odobritev, preklicana (EU)
|
|
Hirudin biosimilar
|
Trombeks
|
Čaka na posodobitev
|
Globoka venska tromboza
|
Rhein-Minapharm
|
Odobritev
|
|
Rekombinantni Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Kvas
|
Globoka venska tromboza
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Faza I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
