Kot hormon s 33 aminokislinami je GLP-2 s peptidom kodiran karboksiterminal zaporedja GLP-1 v prekurzorskem genu. Odkar so prvotno poročali, da GLP-2 spodbuja rast črevesja, je bilo veliko zanimanja za možne terapevtske uporabe za zdravljenje bolezni, kot je sindrom kratkega črevesa (SBS), pri katerem pride do izgube velikega dela črevesa zaradi resekcije črevesja.
Analogi GLP-2 za terapevtsko uporabo
Vendar pa kratka razpolovna doba naravnega GLP-2 zahteva stalno infuzijo, kar omejuje njihovo uporabo kot terapevtskih sredstev. Za reševanje tega problema so razvili nove učinkovine GLP-2, od katerih je ena že komercialno dostopna (teduglutid), druga (apraglutid in glepaglutid) pa so v pozni fazi kliničnega razvoja.
Slika. Zaporedje GLP-2 in analogov GLP-2 (teduglutid, apraglutid, glepaglutid, elsiglutid).
Teduglutid
Zdravilna učinkovina teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni agonist GLP-2R, ki temelji na naravnem hormonu s 33 aminokislinami. Teduglutid je razvilo podjetje Shire (ki ga je zdaj kupilo Takeda) in ga odobrilo za zdravljenje sindroma kratkega črevesa (SBS) pod blagovnima znamkama Gattex (ZDA, FDA) in Revestive (Evropa, EMA). Peptid je zasnovan z eno samo aminokislinsko mutacijo na N-koncu (zamenjava glicina na položaju 2 z alaninom), zaradi česar je manj dovzeten za razgradnjo z DPP-4 in podaljša razpolovno dobo na približno 2 uri.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848) z zaporedjem [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 je zelo močan GLP-2 selektivni peptid s 39 aminokislinami. Zealand Pharma je razvila gepaglutid z različnimi strategijami oblikovanja peptidov. Te strategije vključujejo i) dodanih šest lizinskih ostankov na C-koncu, da se spremeni stanje naboja, ki vpliva na topnost in fizikalno-kemijske lastnosti; ii) štirje ostanki z alaninom so substituirani v regiji, ki povezuje sedem transmembranskih veznih mest z veznimi ostanki zunajcelične strukturne domene; iii) N-terminalna regija je spremenjena in optimizirana s petimi spremembami za izboljšanje farmakokinetičnih in močnih lastnosti.
apraglutid
Apraglutid (s kodnim imenom FE 203799) je prvotno odkril Ferring Pharmaceuticals. Aminokislina nativnega peptida GLP-2 je substituirana ali modificirana na položaju 2, 10, 11, 16 in terminalu C, da nastane apraglutid z zaporedjem ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1). -33)-NH2). Podrobneje, položaji 2 in 2 GLP-10 so nadomeščeni z glicinom in norlevcinom; in položaj 11 je hidrofobno substituiran z D-fenilalaninom; položaj 16 z levcinom in končno C-terminalno amidacijsko modifikacijo.
Elsiglutid
Zaporedje analoga peptida GLP-2, Elsiglutida (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezan je z drugo spojino GLP-2, ki jo razvija Zeeland Pharma. Elsiglutide je razvit za zdravljenje driske, ki jo povzroči kemoterapija.
Yaohai Bio-Pharma ponuja rešitev CDMO na enem mestu za GLP-2
Analogi GLP-2 Cevovodi
|
Generično ime
|
Blagovna znamka/alternativno ime
|
Izrazni sistem
|
Indikacije
|
Proizvajalec
|
Zadnja stopnja
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS), malabsorpcijski sindrom
|
Shire, Takeda
|
Odobreno
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, dolgotrajno delovanje, 39AA
|
Čaka na posodobitev
|
vnetna črevesna bolezen, sindrom kratkega črevesa, bolezen ledvic
|
Zelandija Pharma
|
Predložite v odobritev, faza III
|
|
HM-15912
|
Fc-pripajalni protein, kemična konjugacija
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Faza II
|
|
SHP-681
|
Fc fuzijski protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Faza I
|
|
Rekombinantni teduglutid
|
Ted, PJ009
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
Biotehnologija Chongqing Paijin
|
Faza I
|
|
GX-G8
|
Dolgo delujoči GLP-2, Genexine
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Faza I
|
|
apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
sintetični peptidi
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Faza III
|
|
dapiglutid
|
ZP-7570
|
sintetični peptidi
|
Debelost, sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
Elsiglutid
|
ZP-1846
|
sintetični peptidi
|
driska
|
Zealand Pharma A/S
|
Faza II
|
|
GLP-2
|
Čaka na posodobitev
|
sintetični peptidi
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS), črevesna odpoved
|
Alberta Health Storitevs
|
Faza II
|
|
Dolgo delujoči GLP-2
|
Čaka na posodobitev
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
OPKO Biologics (prej Prolor Biotech),
|
Predklinično
|
|
Peroralni GLP-2
|
Čaka na posodobitev
|
Čaka na posodobitev
|
Bolezni prebavil
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Predklinično
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemična konjugacija, dolgo delujoči agonist GLP-2, NB-1002
|
E. coli
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Predklinično
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Čaka na posodobitev
|
Sindrom kratkega črevesa (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Predklinično
|
|
Analogi GLP-2
|
Peroralni analogi GLP2
|
Čaka na posodobitev
|
Bolezni prebavil
|
Entera Bio
|
Predklinično
|
Sklic:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020. februar 13; 63 (3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NE
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
