GLP-2

Modaliteta

GLP-2, glukagonu podoben peptid 2

Kot hormon s 33 aminokislinami je glukagonu podoben peptid 2 (GLP-2) s peptidom kodiran karboksiterminal zaporedja GLP-1 v proglukagonskem genu. Odkar so prvotno poročali, da GLP-2 spodbuja rast črevesja, je bilo veliko zanimanja za možne terapevtske uporabe za zdravljenje bolezni, kot je sindrom kratkega črevesa (SBS), pri katerem pride do izgube velikega dela črevesa zaradi resekcije črevesja.

Analogi GLP-2 za terapevtsko uporabo

Vendar pa kratka razpolovna doba naravnega GLP-2 zahteva stalno infuzijo, kar omejuje njihovo uporabo kot terapevtskih sredstev. Za reševanje tega problema so razvili nove učinkovine GLP-2, od katerih je ena že komercialno dostopna (teduglutid), druga (apraglutid in glepaglutid) pa so v pozni fazi kliničnega razvoja.

Slika. Zaporedje GLP-2 in analogov GLP-2 (teduglutid, apraglutid, glepaglutid, elsiglutid).

Teduglutid

Zdravilna učinkovina teduglutida je [gly2]-hGLP-2, rekombinantni agonist GLP-2R, ki temelji na naravnem hormonu s 33 aminokislinami. Teduglutid je razvilo podjetje Shire (ki ga je zdaj kupilo Takeda) in ga odobrilo za zdravljenje sindroma kratkega črevesa (SBS) pod blagovnima znamkama Gattex (ZDA, FDA) in Revestive (Evropa, EMA). Peptid je zasnovan z eno samo aminokislinsko mutacijo na N-koncu (zamenjava glicina na položaju 2 z alaninom), zaradi česar je manj dovzeten za razgradnjo z DPP-4 in podaljša razpolovno dobo na približno 2 uri.

Glepaglutid

Glepaglutid (ZP1848) z zaporedjem [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2 je zelo močan GLP-2 selektivni peptid s 39 aminokislinami. Zealand Pharma je razvila gepaglutid z različnimi strategijami oblikovanja peptidov. Te strategije vključujejo i) dodanih šest lizinskih ostankov na C-koncu, da se spremeni stanje naboja, ki vpliva na topnost in fizikalno-kemijske lastnosti; ii) štirje ostanki z alaninom so substituirani v regiji, ki povezuje sedem transmembranskih veznih mest z veznimi ostanki zunajcelične strukturne domene; iii) N-terminalna regija je spremenjena in optimizirana s petimi spremembami za izboljšanje farmakokinetičnih in močnih lastnosti.

apraglutid

Apraglutid (s kodnim imenom FE 203799) je prvotno odkril Ferring Pharmaceuticals. Aminokislina nativnega peptida GLP-2 je substituirana ali modificirana na položaju 2, 10, 11, 16 in terminalu C, da nastane apraglutid z zaporedjem ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1). -33)-NH2). Podrobneje, položaji 2 in 2 GLP-10 so nadomeščeni z glicinom in norlevcinom; in položaj 11 je hidrofobno substituiran z D-fenilalaninom; položaj 16 z levcinom in končno C-terminalno amidacijsko modifikacijo.

Elsiglutid

Zaporedje analoga peptida GLP-2, Elsiglutida (ZP1846), je [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Povezan je z drugo spojino GLP-2, ki jo razvija Zeeland Pharma. Elsiglutide je razvit za zdravljenje driske, ki jo povzroči kemoterapija.

Yaohai Bio-Pharma ponuja rešitev CDMO na enem mestu za GLP-2

Analogi GLP-2 Cevovodi

Generično ime	Blagovna znamka/alternativno ime	Izrazni sistem	Indikacije	Proizvajalec	Zadnja stopnja
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Sindrom kratkega črevesa (SBS), malabsorpcijski sindrom	Shire, Takeda	Odobreno
Glepaglutid	ZP-1848, dolgotrajno delovanje, 39AA	Čaka na posodobitev	vnetna črevesna bolezen, sindrom kratkega črevesa, bolezen ledvic	Zelandija Pharma	Predložite v odobritev, faza III
HM-15912	Fc-pripajalni protein, kemična konjugacija	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Faza II
SHP-681	Fc fuzijski protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	Shire, Takeda	Faza I
Rekombinantni teduglutid	Ted, PJ009	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	Biotehnologija Chongqing Paijin	Faza I
GX-G8	Dolgo delujoči GLP-2, Genexine	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	Genexine, Inc.	Faza I
apraglutid	FE-203799, FE 203799	sintetični peptidi	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Faza III
dapiglutid	ZP-7570	sintetični peptidi	Debelost, sindrom kratkega črevesa (SBS)	Zealand Pharma A/S	Faza II
Elsiglutid	ZP-1846	sintetični peptidi	driska	Zealand Pharma A/S	Faza II
Glukagonu podoben peptid 2	Čaka na posodobitev	sintetični peptidi	Sindrom kratkega črevesa (SBS), črevesna odpoved	Alberta Health Services	Faza II
Dolgo delujoči GLP-2	Čaka na posodobitev	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	OPKO Biologics (prej Prolor Biotech),	Predklinično
Peroralni GLP-2	Čaka na posodobitev	Čaka na posodobitev	Bolezni prebavil	Applied Molecular Transport, Inc.	Predklinično
NM-003	GLP-2-XTEN, kemična konjugacija, dolgo delujoči agonist GLP-2, NB-1002	E. coli	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	9 Meters Biopharma, Naia Ltd.	Predklinično
PE-0503	GLP-2-ELP	Čaka na posodobitev	Sindrom kratkega črevesa (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Predklinično
Glukagonu podobni analogi peptida-2	Peroralni analogi GLP2	Čaka na posodobitev	Bolezni prebavil	Entera Bio	Predklinično

Sklic:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Nedavni razvoj terapevtskih peptidov za glukagonu podobne peptidne 1 in 2 receptorje. J Med Chem. 2020. februar 13; 63 (3): 905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

Vse kategorije