Rekombinante plasmider er en vigtig vektor inden for celle- og genterapi (CGT), som kan bruges som,
-
DNA Terapeutik (Nøgen plasmid DNA til terapi) - Nøgen plasmid som genekspressionsvektor, som et alternativ til protein/enzym erstatningsterapi.
-
DNA-vacciner til profylaktisk og terapeutisk brug - Plasmid som genvektor, der udtrykker antigener fra virus, bakterier eller cancerceller.
- Udgangsmaterialer til viral vektorproduktion - Rekombinante plasmider kan anvendes til at producere lentivirus (LV) og adeno-associeret virus (AAV) til virusvektorvaccine, genterapi eller genredigering.
- Udgangsmaterialer til mRNA/circRNA-produktion - Lineariseret plasmid, som skabeloner til in vitro-transkription, er nøglematerialer til mRNA/circRNA-vacciner eller lægemidler.
1 nøgent plasmid-DNA
1.1 Nøgent plasmid-DNA til human brug
De genterapi-lægemidler, der i øjeblikket er på markedet, bruger primært virale vektorer som AAV og LLV. Imidlertid har forskning rapporteret, at angiogene faktorer genterapi medieret af virale eller cellulære vektorer kan føre til dannelsen af vaskulære tumorer i musehjerter. For at undgå langvarig ekspression af angiogene faktorer udtrykker brugen af nøgne plasmider med plasmid-DNA som genterapivektoren lavere niveau af målprotein in vivo og anses for at være et foretrukket valg.
Derfor er det primære udviklingsfokus for nøgne plasmidterapier angiogene faktorer genterapi. På nuværende tidspunkt er der i alt to godkendte nøgne plasmid-lægemidler til human brug globalt: Neovasculgen, lanceret i Rusland i 2011, og Collategene, introduceret på det japanske marked i 2019. Adskillige andre nøgne plasmid-lægemidler er i øjeblikket i fase II- III kliniske stadier. Kodende gener inkluderer HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) og blandt andre.
1.2 Nøgt plasmid-DNA til dyrebrug
Forskellige former for humanmedicin, DNA-vacciner har været mere vellykkede til dyrebrug, herunder veterinær og kæledyr.
Tabel 1. Licenseret DNA-terapi til mennesker og dyr
|
Anvendelse
|
Produkt
|
Arter
|
mål
|
indikation
|
Om os
|
Licensedato/land
|
|
Genterapi
|
Neovasculgen, Cambiogenplasmid, PI-VEGF165
|
Human
|
VEGF-A
|
CLI, kritisk lemmeriskæmi
|
Human Stamcelle Institut
|
2011/ Rusland
|
|
Genterapi
|
Collategen, beperminogen perplasmid, AMG0001
|
Human
|
HGF
|
CLI, kritisk lemmeriskæmi
|
AnGes
|
2019/Japan
|
|
Genterapi
|
LifeTideSW5
|
svin
|
Porcint væksthormon-frigørende hormon (GHRH)
|
Øg antallet af fravænnede smågrise.
|
VGX Animal Health
|
2008/Australien
|
|
Kræft immunterapi
|
Oncept
|
Hunde
|
Tyrosinase
|
Oral malignt melanom (OMM)
|
Merial, Boehringer Ingelheim Animal Health
|
2010/USA
|
|
antimikrobielle stoffer
|
Zelnate
|
bovin
|
Afventer opdatering
|
Bovin luftvejssygdom (BRD) på grund af Mannheimia haemolytica
|
Diamond Animal Health, Bayer
|
2013/USA
|
2 DNA-vaccine
Fig. 1. Udvikling af DNA-vacciner
2.1 DNA-vaccine til human brug
Den lave immunogenicitet hos mennesker udgør stadig en stor udfordring for anvendelse af DNA-vacciner på trods af fremskridtene i dyremodeller.
Desuden har udforskningen af DNA-vacciner til infektionssygdomme, såsom HIV, tuberkulose og malaria, foranlediget udviklingen af forskellige optimeringsstrategier i de efterfølgende år.
Tabel 2. Licenserede DNA-vacciner til menneskelig brug
|
Du bruger
|
Brand Name
|
Mål/indikation
|
Stage
|
Om os
|
|
Profylaktisk vaccine
|
ZyCoV-D
|
Spike-protein; SARS-CoV-2
|
Nødbrugstilladelse i Indien
|
Zydus Cadila
|
2.2 DNA-vaccine til dyrebrug
DNA-vacciner i veterinærapplikationer har gjort store fremskridt, da forskellige produkter har opnået licenser til infektionssygdomme, såsom cancerimmunterapi og genterapiapplikationer.
Tabel 3. Licenserede DNA-vacciner til dyrebrug
|
Du bruger
|
Brand Name
|
Arter
|
Mål/indikation
|
Om os
|
Licensedato/land
|
|
Profylaktisk vaccine
|
West Nile-innovator
|
Heste
|
West Nile Virus (WNV)
|
USA CDC, Fort Dodge Animal Health
|
2005/USA
|
|
Apex-IHN
|
Laks
|
Infektiøs hæmatopoietisk nekrosevirus (IHNV)
|
Novartis Animal Health
|
2005/Canada
|
|
Clynav
|
Laks
|
Lakse alfavirus subtype 3 (SAV3)
|
Elanco Dyresundhed
|
2016/EU
|
|
ExactVac
|
Fjerkræ
|
Fugleinfluenza A (H5N1)
|
AgriLabs
|
2017/USA
|
3 Plasmid-DNA som materialer til mRNA- eller virusvektorproduktion
mRNA og cirkulært mRNA (circRNA) har været udstrakt anvendt i vaccineudviklingsforskning. Lineariseret plasmid DNA tjener som den nødvendige transkriptionsskabelon for IVT mRNA, lettet af T7 RNA polymerase.
Den virale vektor skiller sig ud som den mest effektive metode til genoverførsel, der muliggør målrettet modifikation af specifikke celletyper eller væv og muliggør manipulation til at udtrykke terapeutiske gener. I produktionen af virale vektorer spiller plasmid-DNA en afgørende rolle.
Yaohai Bio-Pharma tilbyder One-Stop CDMO-løsning til plasmid-DNA
Reference:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. DNA-vacciner: historie, molekylære mekanismer og fremtidsperspektiver. J Mol Biol. 2023. december 1;435(23):168297. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
DA
EN
AR
HR
CS
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
INGEN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
