Som et hormon med 33 aminosyrer er GLP-2 en peptid-kodet carboxyterminal til sekvensen af GLP-1 i præcursor-genen. Da GLP-2 oprindeligt blev rapporteret til at stimulere tarmvækst, har der været enorm interesse for dets potentielle terapeutiske anvendelser ved behandling af sygdomme såsom korttarm Syndrom (SBS), hvor tab af en stor sektion af tarmen sker på grund af intestinal resektion.
GLP-2 Analoger til Terapeutisk Brug
Dog kræver den korte halveringstid af nativ GLP-2 konstant infusion, hvilket begrænser deres brug som terapeutiske midler. For at løse dette problem er nye GLP-2 midler blevet udviklet, af hvilke ét allerede er kommercialiseret (teduglutide), og andre (apraglutide og glepaglutide) er i den seneste fase af klinisk udvikling.
Fig. Sekvens af GLP-2 og GLP-2 analoger (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Teduglutide
Det aktive stof i teduglutid er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R agonist baseret på den naturlige hormon med 33 aminosyrer. Teduglutid blev udviklet af Shire (som nu er overtaget af Takeda) og godkendt til behandling af Korttarm Syndrom (SBS) under varemærkenavne som Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet ved en enkelt aminosyre-mutation i N-terminussen (ved at erstatte glycine i position 2 med alanin), hvilket gør det mindre følsomt over for nedbrydning af DPP-4 og forlænger halveringsperioden til omkring 2 timer.
Glepaglutide
Glepaglutide (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er et meget effektivt GLP-2 selektivt 39 aminosyre-peptid. Zealand Pharma udviklede gepaglutide ved forskellige peptid-design-strategier. Disse strategier omfatter i) seks lysinrests er tilføjet på C-terminus for at ændre ladningsstaten, hvilket påvirker oppløselighed og fysiko-kemiske egenskaber; ii) fire rester med alanin er substitueret i området, der forbinder de syv transmembran-bindningssider med ekstracellulære strukturelle domænebindende rester; iii) N-terminal-regionen er ændret og optimeret med fem ændringer for at forbedre farmakokinetiske og styrkeegenskaber.
Apraglutide
Apraglutide (med kodenavnet FE 203799) blev oprindeligt fundet af Ferring Pharmaceuticals. Den naturlige aminosyre i GLP-2-peptidet er substitueret eller ændret på position 2, 10, 11, 16 og C-terminal for at producere apraglutide med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2). I detaljer: Position 2 og 10 i GLP-2 er erstattet med glycine og norleucine; position 11 hydrofobt erstattet med D-fenylalanin; position 16 med leucine og til sidst C-terminal amidationsændring.
Elsiglutide
Sekvensen af et GLP-2-peptidanalog, Elsiglutide (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det er forbundet med et andet GLP-2-forbindelse, der udvikles af Zeeland Pharma. Elsiglutide udvikles til behandling af diarré forårsaget af kemiterapi.
Yaohai Bio-Pharma Tilbyder En-Gang-CDMO-Løsning for GLP-2
GLP-2 Analog-pipeline
|
Generisk navn
|
Værknavn/Alternativt navn
|
Ekspressionsystem
|
Tegn
|
Producent
|
Seneste fase
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Korttarm Syndrom (SBS), malabsorptions syndrom
|
Shire, Takeda
|
Godkendt
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, langvirkende, 39AA
|
Venter på opdatering
|
bægermandsbehandling, kort tarm syndrom, nyrkræft
|
Zealand Pharma
|
Indsend til godkendelse, Fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-kopplingsprotein, kemisk konjugering
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc fusion protein, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutid Recombinant
|
Ted, PJ009
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin Biotechnology
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
Længvarig GLP-2, Genexine
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutide
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiske peptider
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutide
|
ZP-7570
|
syntetiske peptider
|
Fedme, Short bowel syndrome (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetiske peptider
|
diaré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Venter på opdatering
|
syntetiske peptider
|
Short bowel syndrome (SBS), Tarmfejl
|
Alberta Health Services
|
Fase II
|
|
Langvirkende GLP-2
|
Venter på opdatering
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech),
|
Forudklinisk
|
|
Oral GLP-2
|
Venter på opdatering
|
Venter på opdatering
|
Gastrointestinale sygdomme
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Forudklinisk
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN, kemisk konjugation, langvirkende GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
9 Meters Biopharma, Naia Ltd.
|
Forudklinisk
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Venter på opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Forudklinisk
|
|
GLP-2 analoger
|
Orale GLP2 analoger
|
Venter på opdatering
|
Gastrointestinale sygdomme
|
Entera Bio
|
Forudklinisk
|
Reference:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 Feb 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
