Hirudin, afledt af Hirudo medicinalis, er et polypeptid bestående af 64-66 aminosyrer med en molekylvægt på ~7 kDa. Hirudin er en potent naturlig trombinhæmmer, men dens udvikling og anvendelse er blevet begrænset af mangel på naturligt hirudin.
Fremskridt inden for bioteknologi har gjort det muligt at producere rekombinant hirudin fra bakterier og gær. Det rekombinante hirudin har en lignende kemisk struktur og farmakologisk aktivitet som naturlig hirudin.
Nogle rekombinante hirudinderivater, såsom lepirudin og desirudin, er blevet anvendt som terapeutika til behandling af trombotiske lidelser. På grund af den høje efterspørgsel efter hirudin bliver nogle nyere derivater, såsom rekombinant hirudin RGD, bromophenylalanin-modificeret hirudin, neorudin og Annexin V-hirudin 3-ABD, også undersøgt i kliniske forsøg.
Hirudin til terapeutisk brug
Lepirudin
Lepirudin (Refludan) er et genetisk rekombinant hirudin med 65 aminosyrer. Lepirudin udtrykkes i gærceller. Bortset fra de to aminosyrerester [substitutionen af leucin (Leu) med isoleucin (Ile) i den N-terminale ende af peptidet og deletionen af en sulfatgruppe i position 63 af tyrosin (Tyr)], er lepirudin ens. til naturlig hirudin.
Lepirudin er udviklet af Sanofi og godkendt til antikoagulering.
Desirudin
Desyldin (Iprivasc) er en rekombinant enkelt polypeptidkæde, der består af 65 aminosyrerester og danner tre disulfidbindinger. Fraværet af en sulfatgruppe ved Tyr-63 i Desyldin gør, at den adskiller sig fra naturlig hirudin. Strukturen af Desyldine ligner den af lepyldin, med den eneste forskel er de to første aminosyrer ved aminoterminalen. Lepyldin består af Lue1-Thr2 på dette sted, hvorimod desyldin består af Val1-Val2.
Desyldin er udtrykt i gær (Saccharomyces cerevisiae) under anvendelse af rekombinant DNA-teknologi.
Rekombinant RGD-hirudin
Rekombinant RGD-hirudin er et fusionsprotein af Arg-Gly-Asp tripeptid (RGD) og hirudin variant (2-Lys47). Det er et nyt bifunktionelt hirudinmolekyle og kan udtrykkes i høje niveauer i Pichia pastoris.
Boronophenylalanin-modificeret Hirudin
Et hidtil ukendt hirudinderivat, boronphenylalanin-modificeret hirudin, fremstilles ved position 63 site-modifikation under anvendelse af boronphenylalanin boron-aminosyre codon extension metode. Efter en sådan modifikation øges antithrombinaktiviteten af rekombinant hirudin signifikant.
Neorudin
Som et nyt antikoagulant fusionsprotein blev Neorudin udviklet som et prodrug, der ville frigive variant af hirudin 2-Lys47 (HV2) målrettet mod koagulationssteder.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
Et andet fusionsprotein, annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA) kan binde til serumalbumin under cirkulation, hvilket forbedrer halveringstiden og målleveringen af hirudin.
Yaohai Bio-Pharma tilbyder One-Stop CDMO-løsning til rekombinant Hirudin
Godkendt rekombinant Hirudin
|
Generisk navn
|
Brandnavn/Alternativt navn
|
Udtrykssystem
|
Indikationer
|
Fabrikant
|
Seneste etape
|
|
Desirudin, rekombinant
|
CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
|
Gær (Saccharomyces cerevisiae)
|
Deep vein thrombosis
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
Godkendelse
|
|
Lepirudin rekombinant
|
HBW 023, HEW 023, Hirudin variant-1, Refludan
|
Gær (Saccharomyces cerevisiae)
|
Heparin-associeret trombocytopeni; tromboemboliske komplikationer (TEC'er)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
|
Godkendelse, trukket tilbage (EU)
|
|
Hirudin biosimilar
|
Thrombex
|
Afventer opdatering
|
Deep vein thrombosis
|
Rhein-Minapharm
|
Godkendelse
|
|
Rekombinant Neorudin
|
EPR-hirudin
|
Gær
|
Deep vein thrombosis
|
Beijing SH Bio-Tech
|
Fase I
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
INGEN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
