GLP-2

Modalitet

GLP-2, Glukagon-lignende Peptid 2

Som et hormon med 33 aminosyrer er glucagon-lignende peptid 2 (GLP-2) et peptid-kodet carboxyterminalt til sekvensen af GLP-1 i proglucagon-genet. Siden GLP-2 oprindeligt blev rapporteret at stimulere tarmvækst, har der været stor interesse for de potentielle terapeutiske anvendelser til behandling af sygdomme som korttarmssyndrom (SBS), hvor tabet af en stor del af tarmen på grund af tarmresektion forekommer.

GLP-2-analoger til terapeutisk brug

Den korte halveringstid af nativ GLP-2 kræver imidlertid konstant infusion, hvilket begrænser deres anvendelse som terapeutiske midler. For at løse dette problem er der udviklet nye GLP-2-midler, hvoraf et allerede er kommercielt tilgængeligt (teduglutid), og andre (apraglutid og glepaglutid) er i det sene stadium af klinisk udvikling.

Fig. Sekvens af GLP-2 og GLP-2 analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).

Teduglutid

Den aktive ingrediens i teduglutid er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist baseret på det naturlige hormon på 33 aminosyrer. Teduglutide blev udviklet af Shire (nu erhvervet af Takeda) og godkendt til behandling af korttarmssyndrom (SBS) under varemærkerne Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet af en enkelt aminosyremutation ved N-terminalen (erstatter glycin i position 2 med alanin), hvilket gør det mindre modtageligt for nedbrydning af DPP-4 og forlænger halveringstiden til ca. 2 timer.

Glepaglutid

Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er en meget potent GLP-2 selektivt 39 aminosyre peptid. Zealand Pharma udviklede gepaglutid ved hjælp af forskellige peptiddesignstrategier. Disse strategier omfatter i) seks lysinrester tilsættes ved C-terminalen for at ændre ladningstilstanden, der påvirker opløselighed og fysisk-kemiske egenskaber; ii) fire rester med alanin er substitueret i regionen, der forbinder de syv transmembrane bindingssteder til de ekstracellulære strukturelle domænebindingsrester; iii) N-terminal region er ændret og optimeret med fem ændringer for at forbedre farmakokinetiske og styrkeegenskaber.

Apraglutid

Apraglutid (med kodenavnet FE 203799) blev oprindeligt fundet af Ferring Pharmaceuticals. Aminosyren af nativt GLP-2-peptid substitueres eller modificeres ved position 2, 10, 11, 16 og C-terminal for at producere apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detaljer er GLP-2-position 2 og 10 substitueret med glycin og norleucin; og position 11 er hydrofobt substitueret med D-phenylalanin; position 16 med leucin og til sidst C-terminal amideringsmodifikation.

Elsiglutide

Sekvensen af en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det er forbundet med en anden GLP-2-forbindelse, der udvikles af Zeeland Pharma. Elsiglutid er udviklet til behandling af kemoterapi-induceret diarré.

Yaohai Bio-Pharma tilbyder One-Stop CDMO-løsning til GLP-2

GLP-2 Analogs Pipelines

Generisk navn	Brandnavn/Alternativt navn	Udtrykssystem	Indikationer	Fabrikant	Seneste etape
Teduglutid	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Kort tarmsyndrom (SBS), malabsorptionssyndrom	Shire, Takeda	godkendt
Glepaglutid	ZP-1848, langtidsvirkende, 39AA	Afventer opdatering	inflammatorisk tarmsygdom, korttarmssyndrom, nyresygdom	Sjælland Pharma	Indsendes til godkendelse, fase III
HM-15912	Fc-koblingsprotein, kemisk konjugation	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	Hanmi Pharmaceutical	Fase II
SHP-681	Fc-fusionsprotein, GLP-2 Analog-Fc-fusion, TAK-681, SHP 681	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	Shire, Takeda	Fase I
Teduglutid rekombinant	Ted, PJ009	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	Chongqing Paijin Bioteknologi	Fase I
GX-G8	Langtidsvirkende GLP-2, Genexine	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	Genexine, Inc.	Fase I
Apraglutid	FE-203799, FE 203799	syntetiske peptider	Kort tarm syndrom (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Fase III
Dapiglutid	ZP-7570	syntetiske peptider	Overvægtig, kort tarmsyndrom (SBS)	Zealand Pharma A/S	Fase II
Elsiglutide	ZP-1846	syntetiske peptider	diarré	Zealand Pharma A/S	Fase II
Glucagon-lignende peptid 2	Afventer opdatering	syntetiske peptider	Kort tarmsyndrom (SBS), tarmsvigt	Alberta Health Services	Fase II
Langtidsvirkende GLP-2	Afventer opdatering	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech),	Præklinisk
Oral GLP-2	Afventer opdatering	Afventer opdatering	Gastrointestinale sygdomme	Applied Molecular Transport, Inc.	Præklinisk
NM 003	GLP-2-XTEN, kemisk konjugation, langtidsvirkende GLP-2 agonist, NB-1002	E. coli	Kort tarm syndrom (SBS)	9 meter Biopharma, Naia Ltd.	Præklinisk
PE-0503	GLP-2-ELP	Afventer opdatering	Kort tarm syndrom (SBS)	PhaseBio Pharmaceuticals	Præklinisk
Glukagon-lignende peptid-2-analoger	Orale GLP2-analoger	Afventer opdatering	Gastrointestinale sygdomme	Entera Bio	Præklinisk

Reference:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Nylige udviklinger i terapeutiske peptider for de glukagonlignende peptid 1- og 2-receptorer. J Med Chem. 2020 13. februar;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

alle kategorier