Som et hormon med 33 aminosyrer er GLP-2 en peptidkodet carboxyterminal til sekvensen af GLP-1 i precursorgenet. Siden GLP-2 oprindeligt blev rapporteret at stimulere tarmvækst, har der været stor interesse for de potentielle terapeutiske anvendelser til behandling af sygdomme som korttarmssyndrom (SBS), hvor tabet af en stor del af tarmen på grund af tarmresektion forekommer.
GLP-2-analoger til terapeutisk brug
Den korte halveringstid af nativ GLP-2 kræver imidlertid konstant infusion, hvilket begrænser deres anvendelse som terapeutiske midler. For at løse dette problem er der udviklet nye GLP-2-midler, hvoraf et allerede er kommercielt tilgængeligt (teduglutid), og andre (apraglutid og glepaglutid) er i det sene stadium af klinisk udvikling.
Fig. Sekvens af GLP-2 og GLP-2 analoger (Teduglutid, Apraglutid, Glepaglutid, Elsiglutid).
Teduglutid
Den aktive ingrediens i teduglutid er [gly2]-hGLP-2, en rekombinant GLP-2R-agonist baseret på det naturlige hormon på 33 aminosyrer. Teduglutide blev udviklet af Shire (nu erhvervet af Takeda) og godkendt til behandling af korttarmssyndrom (SBS) under varemærkerne Gattex (USA, FDA) og Revestive (Europa, EMA). Peptidet er designet af en enkelt aminosyremutation ved N-terminalen (erstatter glycin i position 2 med alanin), hvilket gør det mindre modtageligt for nedbrydning af DPP-4 og forlænger halveringstiden til ca. 2 timer.
Glepaglutid
Glepaglutid (ZP1848), med sekvensen [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, er en meget potent GLP-2 selektivt 39 aminosyre peptid. Zealand Pharma udviklede gepaglutid ved hjælp af forskellige peptiddesignstrategier. Disse strategier omfatter i) seks lysinrester tilsættes ved C-terminalen for at ændre ladningstilstanden, der påvirker opløselighed og fysisk-kemiske egenskaber; ii) fire rester med alanin er substitueret i regionen, der forbinder de syv transmembrane bindingssteder til de ekstracellulære strukturelle domænebindingsrester; iii) N-terminal region er ændret og optimeret med fem ændringer for at forbedre farmakokinetiske og styrkeegenskaber.
Apraglutid
Apraglutid (med kodenavnet FE 203799) blev oprindeligt fundet af Ferring Pharmaceuticals. Aminosyren af nativt GLP-2-peptid substitueres eller modificeres ved position 2, 10, 11, 16 og C-terminal for at producere apraglutid med sekvensen ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1) -33)-NH2). I detaljer er GLP-2-position 2 og 10 substitueret med glycin og norleucin; og position 11 er hydrofobt substitueret med D-phenylalanin; position 16 med leucin og til sidst C-terminal amideringsmodifikation.
Elsiglutide
Sekvensen af en GLP-2-peptidanalog, Elsiglutid (ZP1846), er [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Det er forbundet med en anden GLP-2-forbindelse, der udvikles af Zeeland Pharma. Elsiglutid er udviklet til behandling af kemoterapi-induceret diarré.
Yaohai Bio-Pharma tilbyder One-Stop CDMO-løsning til GLP-2
GLP-2 Analogs Pipelines
|
Generisk navn
|
Brandnavn/Alternativt navn
|
Udtrykssystem
|
Indikationer
|
Fabrikant
|
Seneste etape
|
|
Teduglutid
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
E. coli
|
Kort tarmsyndrom (SBS), malabsorptionssyndrom
|
Shire, Takeda
|
godkendt
|
|
Glepaglutid
|
ZP-1848, langtidsvirkende, 39AA
|
Afventer opdatering
|
inflammatorisk tarmsygdom, korttarmssyndrom, nyresygdom
|
Sjælland Pharma
|
Indsendes til godkendelse, fase III
|
|
HM-15912
|
Fc-koblingsprotein, kemisk konjugation
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Hanmi Pharmaceutical
|
Fase II
|
|
SHP-681
|
Fc-fusionsprotein, GLP-2 Analog-Fc-fusion, TAK-681, SHP 681
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Shire, Takeda
|
Fase I
|
|
Teduglutid rekombinant
|
Ted, PJ009
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Chongqing Paijin Bioteknologi
|
Fase I
|
|
GX-G8
|
Langtidsvirkende GLP-2, Genexine
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
Genexine, Inc.
|
Fase I
|
|
Apraglutid
|
FE-203799, FE 203799
|
syntetiske peptider
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
VectivBio, Asahi Kasei
|
Fase III
|
|
Dapiglutid
|
ZP-7570
|
syntetiske peptider
|
Overvægtig, kort tarmsyndrom (SBS)
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
Elsiglutide
|
ZP-1846
|
syntetiske peptider
|
diarré
|
Zealand Pharma A/S
|
Fase II
|
|
GLP-2
|
Afventer opdatering
|
syntetiske peptider
|
Kort tarmsyndrom (SBS), tarmsvigt
|
Alberta Health Services
|
Fase II
|
|
Langtidsvirkende GLP-2
|
Afventer opdatering
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
OPKO Biologics (tidligere Prolor Biotech),
|
Præklinisk
|
|
Oral GLP-2
|
Afventer opdatering
|
Afventer opdatering
|
Gastrointestinale sygdomme
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
Præklinisk
|
|
NM 003
|
GLP-2-XTEN, kemisk konjugation, langtidsvirkende GLP-2 agonist, NB-1002
|
E. coli
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
9 meter Biopharma, Naia Ltd.
|
Præklinisk
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
Afventer opdatering
|
Kort tarm syndrom (SBS)
|
PhaseBio Pharmaceuticals
|
Præklinisk
|
|
GLP-2 analoger
|
Orale GLP2-analoger
|
Afventer opdatering
|
Gastrointestinale sygdomme
|
Entera Bio
|
Præklinisk
|
Reference:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J. Med Chem. 2020. februar 13;63(3):905-927. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
INGEN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
