Den voksende interesse for immune checkpoint-hæmmere (ICI'er) ledes af et fænomen kendt som adaptiv resistens, hvor tumorceller udtrykker programmeret dødsligand 1 (PD-L1), mens andre regulerer PD-L1-ekspression som reaktion på inflammatoriske cytokiner.
Traditionelle monoklonale antistoffer (mab)-baserede ICI'er bruges i vid udstrækning til cancerterapi og diagnose. Antistof-miniaturiseringsteknologier er under udvikling for at forbedre effektiviteten af immunterapier. Nanobody-baserede PD1/PD-L1-hæmmere såsom NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 og sdAb K2 er blevet udviklet. Nano-antistof er også kendt som Single Domain Antibody (SdAb) eller Heavy-Chain Variable (VHH).
På grund af deres lave molekylvægt trænger nanoantistoffer kraftigt ind i væv og binder sig hurtigt og specifikt til antigener, mens ubundne nanostoffer hurtigt kan fjernes gennem nyreudskillelse. Som et resultat, sammenlignet med mAbs, producerer nanobodies flere mål-til-baggrund-signaler umiddelbart efter administration.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Det første anti-PD-L1 nanobody, KN035, er opdaget af kamel immunbibliotek. KN035 binder selektivt til PD-L1 og forbyder interaktionen mellem PD-L1 og PD-1. Ligesom anti-PD-L1-antistoffet konkurrerer KN035 effektivt om de fem hotspot-rester på PD-L1-overfladen.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 er et enkelt-domæne antistof (sdAb) mod PD-L1 udviklet til immunoimaging. Et klinisk fase II-studie, PELICAN-studiet (NCT04992715), er i øjeblikket i gang, hvor 15 patienter vil blive indskrevet til at måle PD-L1-ekspression i NSCLC (primær tumor og metastatiske læsioner) ved hjælp af 99mTc-NM-01-baseret SPECT/CT og sammenligne det med diagnostisk biopsi.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al (Fudan University) fandt et andet PD1-antistof (Nb97) ved fag-display. Nb97 blev undersøgt i form af Nb97-Nb97-Humant serumalbumin-fusionsprotein, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Serumhalveringstiden for nanobody Nb97 blev forlænget ved human serumalbuminfusion (HSA). Nb97-Nb97-HSA viste en stærkere hæmmende effekt sammenlignet med humaniseret Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) har udviklet et PD-L1-specifikt sdAb kaldet K2, som hæmmer PD-1/PD-L1-aksen. K2's egenskab øger dendritiske cellers evne til at aktivere T-celler og stimulere cytokinproduktionen. Når det kombineres med dendritisk celleterapi, kan sdAb K2 være mere effektiv end PD-L1 mAb mod cancersygdomme.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanobodies kan også bruges til at modulere tumormikromiljøet som cytokintransportører. I et tilfælde kan et funktionelt fusionsprotein bestående af PD-L1-specifik VHH (B3) og en kemokin (CCL21, CC-motiv kemokinligand 21) stimulere immunterapi ved at transportere CCL21 ind i et PD-L1-positivt miljø for at rekruttere den relaterede leukocyt.
Yaohai Bio-Pharma tilbyder One-Stop CDMO-løsning til VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH under udvikling
|
Anti-PD-1 VHH
|
Udtrykssystem
|
Stage
|
Kliniske forsøg
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 celle
|
Godkendelse
|
Ikke relevant
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fase 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
gær (Pichia pastoris)
|
Præklinisk
|
Ikke relevant
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Præklinisk
|
Ikke relevant
|
|
B3-CCL21 fusionsprotein
|
E. coli
|
Præklinisk
|
Ikke relevant
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
INGEN
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
