Den voksende interesse for immunkontrolinhibitorer (ICI) er drivet af et fænomen kendt som adaptiv modstand, hvor tumborceller udtrykker programmeret dødsligand 1 (PD-L1), mens andre regulerer PD-L1-udtrykket i reaktion på inflammatoriske cytokiner.
Traditionelle monoklonale antistoffer (mab)-baserede ICI bruges vidt til kræftbehandling og -diagnostik. Teknologier til miniaturisering af antistoffer udvikles for at forbedre effekten af immunterapi. Nanobody-baserede PD1/PD-L1-inhibitorer såsom NM-01, B3, KN035, Nb97, Nb109, 3/E2 og sdAb K2 er blevet udviklet. Nanoantistof kaldes også Single Domain Antibody (SdAb) eller Heavy-Chain Variable (VHH).
På grund af deres lave molekylvægt tränger nanoantistoffer stærkt ind i væv og binder hurtigt og specifikt til antigen, mens ubundne nanobodies kan blive afgjort hurtigt gennem nyrefiltration. Som resultat producerer nanobodies sammenlignet med mAbs flere signaler fra mål til baggrund straks efter administration.
Anti-PD-1 VHH, KN035
Den første anti-PD-L1 nanobody, KN035, blev opdaget ved camel immunitetsbibliotek. KN035 binder selektivt til PD-L1 og forhindre interaktionen mellem PD-L1 og PD-1. Ligesom anti-PD-L1 antistof konkurrerer KN035 effektivt om de fem hotspot residuer på PD-L1-overfladen.
Anti-PD-1 VHH, NM-01
NM-01 er en single-domain antibody (sdAb) mod PD-L1 udviklet til immunbilledgørelse. En fase II klinisk studie, PELICAN-studien (NCT04992715), er i gang, hvor 15 patienter vil blive indskrevet for at måle PD-L1-udtryk i NSCLC (primær tumor og metastaser) ved hjælp af 99mTc-NM-01-baseret SPECT/CT og sammenligne det med diagnosticering via biopsi.
Anti-PD-1 VHH, Nb97
Xian et al. (Fudan Universitet) fandt en anden PD1-antikrop (Nb97) ved fagdisplay. Nb97 blev undersøgt i form af Nb97-Nb97-Menneskelig serumalbuminfusionprotein, Nb97-Nb97-HSA (MY2935). Serumhalveringsløbet for nanobody Nb97 blev forlænget ved fusion med menneskeligt serumalbumin (HSA). Nb97-Nb97-HSA viste en stærkere inhiberende effekt sammenlignet med humaniseret Nb97-Fc (MY2626).
Anti-PD-1 VHH, K2
Vrije Universiteit Brussel (VUB) har udviklet en PD-L1-specifik sdAb kaldet K2, som inhiberer PD-1/PD-L1-aksen. Egenskaberne ved K2 øger evnen til dendritiske celler at aktiver T-celler og stimulere cytokinproduktion. Når kombineret med dendritisk celleterapi kan sdAb K2 være mere effektiv end PD-L1 mAb mod kræftsygdomme.
Anti-PD-1 VHH, B3
Nanokroppe kan også bruges til at modulere tumormikromiljøet som cytokinetransportører. I én sag bestod en funktionel fusionprotein af PD-L1 specifik VHH (B3) og en kemokin (CCL21, C-C motif kemokinligand 21), der kan stimulere immunterapi ved at transportere CCL21 ind i et PD-L1-positivt miljø for at rekruttere de relaterede leukocyter.
Yaohai Bio-Pharma Tilbyder Almen CDMO-Løsning for VHH/sdAb
Anti-PD-1/PD-L1 VHH Under Udvikling
|
Anti-PD-1 VHH
|
Ekspressionsystem
|
Scene
|
Kliniske forsøg
|
|
KN035, Envafolimab
|
HEK293 celle
|
Godkendelse
|
Ikke gældende
|
|
99mTc-NM-01
|
Escherichia coli (E. coli)
|
Fase 2
|
NCT04992715
|
|
Nb97-Nb97-HSA (MY2935)
|
Gær ( Pichia Pastoris )
|
Forudklinisk
|
Ikke gældende
|
|
99mTc-K2
|
E. coli
|
Forudklinisk
|
Ikke gældende
|
|
B3-CCL21 fusionsprotein
|
E. coli
|
Forudklinisk
|
Ikke gældende
|
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
BE
MK
UR
BN
