Les plasmides recombinants sont un vecteur important dans le domaine de la thérapie cellulaire et génique (CGT), qui peut être utilisé comme :
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Thérapeutique ADN (ADN plasmidique nu pour la thérapie) - Plasmide nu comme vecteur d'expression génique, comme alternative à la thérapie de remplacement protéique/enzymatique.
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Vaccins à ADN à usage prophylactique et thérapeutique - Plasmide comme vecteur de gène, qui exprime des antigènes provenant d'un virus, d'une bactérie ou d'une cellule cancéreuse.
- Matières premières pour la production de vecteurs viraux - Les plasmides recombinants peuvent être utilisés pour produire des lentivirus (LV) et des virus adéno-associés (AAV) pour un vaccin à vecteur viral, une thérapie génique ou une édition génétique.
- Matières premières pour la production d'ARNm/circARN - Les plasmides linéarisés, en tant que modèles pour la transcription in vitro, sont des matériaux clés pour les vaccins ou médicaments à ARNm/circARN.
1 ADN plasmidique nu
1.1 ADN plasmidique nu à usage humain
Les médicaments de thérapie génique actuellement sur le marché utilisent principalement des vecteurs viraux tels que l'AAV et le LLV. Cependant, des recherches ont rapporté que la thérapie génique à base de facteurs angiogéniques médiée par des vecteurs viraux ou cellulaires pourrait conduire à la formation de tumeurs vasculaires dans le cœur des souris. Pour éviter l'expression prolongée de facteurs angiogéniques, l'utilisation de plasmides nus avec de l'ADN plasmidique comme vecteur de thérapie génique exprime un niveau plus faible de protéine cible in vivo et est considérée comme un choix préférable.
Par conséquent, le principal objectif de développement des thérapies à base de plasmides nus est la thérapie génique à base de facteurs angiogéniques. À l'heure actuelle, il existe au total deux médicaments à base de plasmides nus approuvés pour un usage humain dans le monde : Neovasculgen, lancé en Russie en 2011, et Collategene, introduit sur le marché japonais en 2019. Plusieurs autres médicaments à base de plasmides nus sont actuellement en phase II. III stades cliniques. Les gènes codants incluent HGF, VEGF-A, SDF-1 (CXCL12) et entre autres.
1.2 ADN plasmidique nu destiné à une utilisation animale
Différentes des médecines humaines, les vaccins à ADN ont connu plus de succès pour une utilisation animale, y compris vétérinaire et de compagnie.
Tableau 1. Produits thérapeutiques à base d'ADN autorisés pour usage humain et animal
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Application
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Produit
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Ressources par espèce
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Cible
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Indication
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Entreprise
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Date/Pays de la licence
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Thérapie génique
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Néovasculgen, Cambiogenplasmide, PI-VEGF165
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Humain
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VEGF-A
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CLI, ischémie critique des membres
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Institut des cellules souches humaines
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2011/ Russie
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Thérapie génique
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Collategene, perplasmide beperminogène, AMG0001
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Humain
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HGF
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CLI, ischémie critique des membres
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Anges
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2019/Japon
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Thérapie génique
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LifeTideSW5
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Porc
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Hormone de libération de l'hormone de croissance porcine (GHRH)
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Augmenter le nombre de porcelets sevrés.
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VGX Santé Animale
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2008/Australie
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Immunothérapie contre le cancer
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Dès le début
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Chiens
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Tyrosinase
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Mélanome malin buccal (OMM)
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Merial, Boehringer Ingelheim Santé animale
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2010/États-Unis
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Antimicrobiens
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Zelnate
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Bovin
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En attente de mise à jour
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Maladie respiratoire bovine (MRB) due à Mannheimia haemolytica
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Diamant Santé Animale, Bayer
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2013/États-Unis
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2 vaccins à ADN
Figure 1. Développement de vaccins à ADN
2.1 Vaccin à ADN à usage humain
La faible immunogénicité chez l’homme constitue toujours un défi majeur pour l’application des vaccins à ADN, malgré les progrès réalisés dans les modèles animaux.
En outre, l’exploration de vaccins à ADN contre des maladies infectieuses telles que le VIH, la tuberculose et le paludisme a conduit au développement de diverses stratégies d’optimisation au cours des années suivantes.
Tableau 2. Vaccins à ADN homologués pour usage humain
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Utilisations
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Marque
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Cible/Indication
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Étape
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Entreprise
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Vaccin prophylactique
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ZyCoV-D
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protéine de pointe ; SRAS-CoV-2
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Autorisation d'utilisation d'urgence en Inde
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Zydus Cadila
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2.2 Vaccin à ADN destiné aux animaux
Les vaccins à ADN utilisés dans les applications vétérinaires ont fait de grands progrès, car divers produits ont obtenu des licences pour les maladies infectieuses, telles que l'immunothérapie du cancer et les applications de thérapie génique.
Tableau 3. Vaccins à ADN homologués pour usage animal
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Utilisations
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Marque
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Ressources par espèce
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Cible/Indication
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Entreprise
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Date/Pays de la licence
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Vaccin prophylactique
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West Nile-Innovateur
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Chevaux
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Virus du Nil occidental (WNV)
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CDC des États-Unis, Fort Dodge Animal Health
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2005/États-Unis
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Apex-NIH
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de saumon
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Virus de la nécrose hématopoïétique infectieuse (VHI)
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Novartis Santé Animale
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2005/Canada
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Clynav
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de saumon
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Alphavirus du saumon sous-type 3 (SAV3)
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Elanco Santé Animale
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2016/UE
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ExactVac
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Volailles
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Grippe aviaire A (H5N1)
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AgriLabs
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2017/États-Unis
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3 ADN plasmidique comme matériau pour la production d'ARNm ou de vecteurs viraux
L’ARNm et l’ARNm circulaire (circRNA) ont été largement utilisés dans la recherche sur le développement de vaccins. L'ADN plasmidique linéarisé sert de modèle de transcription requis pour l'ARNm IVT, facilité par l'ARN polymérase T7.
Le vecteur viral s'impose comme la méthode de transfert de gènes la plus efficace, permettant la modification ciblée de types de cellules ou de tissus spécifiques et permettant la manipulation pour exprimer des gènes thérapeutiques. Dans la production de vecteurs viraux, l’ADN plasmidique joue un rôle crucial.
Yaohai Bio-Pharma propose une solution CDMO unique pour l'ADN plasmidique
Référence:
[1] Pagliari S, Dema B, Sanchez-Martinez A, Montalvo Zurbia-Flores G, Rollier CS. Vaccins à ADN : histoire, mécanismes moléculaires et perspectives d'avenir. J Mol Biol. 2023er décembre 1;435(23):168297. est ce que je: 10.1016/j.jmb.2023.168297.
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