En tant qu'hormone de 33 acides aminés, le GLP-2 est un peptide codé en position carboxyterminale de la séquence du GLP-1 dans le gène précurseur. Depuis que le GLP-2 a été initialement signalé comme stimulant la croissance intestinale, un intérêt considérable a été porté à ses utilisations thérapeutiques potentielles pour traiter des maladies telles que le syndrome de l'intestin court (SIC), dans lequel se produit la perte d'une grande partie de l'intestin en raison d'une résection intestinale.
Analogues du GLP-2 à usage thérapeutique
Cependant, la courte demi-vie du GLP-2 natif nécessite une perfusion constante, limitant ainsi son utilisation comme agent thérapeutique. Pour résoudre ce problème, de nouveaux agents GLP-2 ont été développés, dont l'un est déjà disponible dans le commerce (téduglutide) et d'autres (apraglutide et glépaglutide) en sont à un stade avancé de développement clinique.
Fig. Séquence du GLP-2 et des analogues du GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).
Téduglutide
L'ingrédient actif du téduglutide est le [gly2]-hGLP-2, un agoniste recombinant du GLP-2R basé sur l'hormone naturelle de 33 acides aminés. Le teduglutide a été développé par Shire (maintenant acquis par Takeda) et approuvé pour traiter le syndrome de l'intestin court (SBS) sous les marques Gattex (États-Unis, FDA) et Revestive (Europe, EMA). Le peptide est conçu par une mutation d'un seul acide aminé à l'extrémité N-terminale (en remplaçant la glycine en position 2 par l'alanine), ce qui le rend moins susceptible à la dégradation par la DPP-4 et prolonge la demi-vie à environ 2 heures.
Glépaglutide
Le glepaglutide (ZP1848), avec la séquence [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, est un GLP-2 très puissant Peptide sélectif de 39 acides aminés. Zealand Pharma a développé le gépaglutide selon diverses stratégies de conception peptidique. Ces stratégies comprennent i) six résidus de lysine sont ajoutés à l'extrémité C-terminale pour modifier l'état de charge qui affecte la solubilité et les propriétés physicochimiques ; ii) quatre résidus par de l'alanine sont substitués dans la région reliant les sept sites de liaison transmembranaire aux résidus de liaison du domaine structurel extracellulaire ; iii) La région N-terminale est modifiée et optimisée avec cinq changements pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques et de puissance.
Apraglutide
L'apraglutide (portant le nom de code FE 203799) a été initialement découvert par Ferring Pharmaceuticals. L'acide aminé du peptide GLP-2 natif est substitué ou modifié en position 2, 10, 11, 16 et C terminal pour produire de l'apraglutide avec la séquence ([Gly2, Nle10, D-Phe11, Leu16] hGLP-2-(1 -33)-NH2). En détail, les positions 2 et 2 du GLP-10 sont remplacées par la glycine et la norleucine ; et la position 11 est substituée de manière hydrophobe par D-phénylalanine ; position 16 avec de la leucine et enfin une modification d'amidation C-terminale.
Elsiglutide
La séquence d'un analogue peptidique du GLP-2, l'Elsiglutide (ZP1846), est [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Il est associé à un autre composé GLP-2 développé par Zeeland Pharma. L'Elsiglutide est développé pour le traitement de la diarrhée induite par la chimiothérapie.
Yaohai Bio-Pharma propose une solution CDMO unique pour le GLP-2
Pipelines d’analogues du GLP-2
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Nom générique
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Nom de marque/nom alternatif
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Système d'expression
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Les indications
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Fabricants
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Dernière étape
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Téduglutide
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Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
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E. coli
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Syndrome de l'intestin court (SBS), syndrome de malabsorption
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Comté, Takeda
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A approuvé
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Glépaglutide
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ZP-1848, action prolongée, 39AA
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En attente de mise à jour
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maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome de l'intestin court, maladie rénale
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Zealand Pharma
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Soumettre pour approbation, Phase III
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HM-15912
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Protéine de couplage Fc, conjugaison chimique
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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Pharmaceutique Hanmi
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Phase II
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SHP-681
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Protéine de fusion Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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Comté, Takeda
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Phase I
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Téduglutide recombinant
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Ted, PJ009
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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Biotechnologie de Chongqing Paijin
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Phase I
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GX-G8
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GLP-2 à action prolongée, Genexine
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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Genexine, Inc.
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Phase I
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Apraglutide
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FE-203799, FE-203799
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peptides synthétiques
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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VectivBio, Asahi Kasei
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Phase III
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Dapiglutide
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ZP-7570
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peptides synthétiques
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Obèse, syndrome de l'intestin court (SBS)
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Zélande Pharma A/S
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Phase II
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Elsiglutide
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ZP-1846
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peptides synthétiques
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diarrhée
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Zélande Pharma A/S
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Phase II
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GLP-2
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En attente de mise à jour
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peptides synthétiques
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Syndrome de l'intestin court (SBS), insuffisance intestinale
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Alberta Health Services
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Phase II
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GLP-2 à action prolongée
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En attente de mise à jour
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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OPKO Biologics (anciennement Prolor Biotech),
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Préclinique
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GLP-2 oral
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En attente de mise à jour
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En attente de mise à jour
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Maladies gastro-intestinales
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Transport moléculaire appliqué, Inc.
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Préclinique
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NM-003
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GLP-2-XTEN, conjugaison chimique, agoniste du GLP-2 à action prolongée, NB-1002
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E. coli
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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9 mètres Biopharma, Naia Ltd.
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Préclinique
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PE-0503
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GLP-2-ELP
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En attente de mise à jour
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Syndrome de l'intestin court (SBS)
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Produits pharmaceutiques PhaseBio
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Préclinique
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Analogues du GLP-2
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Analogues oraux du GLP2
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En attente de mise à jour
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Maladies gastro-intestinales
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Entrez la biographie
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Préclinique
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Référence:
[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. J Med Chem. 2020 février 13 ;63(3) :905-927. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
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IT
JA
KO
NON
PL
PT
RO
RU
ES
SV
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LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
FA
AF
MS
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MK
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