Les substances pharmaceutiques biologiques sont de grandes molécules complexes, particulièrement sensibles aux facteurs environnementaux : température, oxydation, lumière, contenu ionique et cisaillement. Il est crucial de mener des études de stabilité sur la substance pharmaceutique et le produit médicinal dans les conditions de stockage prévues, les conditions accélérées et les conditions de dégradation forcée. Les données de stabilité sont généralement utilisées pour soutenir la durée de vie, la date de péremption et les conditions de stockage.
Conformément aux lignes directrices ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma propose des services d'études de stabilité pour les protéines, les peptides, les plasmides et les ARNm, impliquant des études de stabilité à long terme, des études de stabilité accélérée et des études de dégradation forcée. De plus, nous disposons de toutes les capacités nécessaires pour le stockage des échantillons et l'analyse des Attributs de Qualité Critiques (AQC) afin de collecter des données de stabilité.
Exigences réglementaires pour les études de stabilité
Conformément à la directive ICH Q5C, « Les données de stabilité appropriées doivent être développées pour les produits biotechnologiques/biologiques, car de nombreuses conditions externes peuvent affecter l'activité, la pureté et la qualité du produit. Il est également fortement recommandé de mener des études sur la substance médicinale et le produit fini sous des conditions accélérées et de stress.
Études de stabilité en temps réel (à long terme)
Dans les études de stabilité en temps réel (à long terme), la substance médicinale ou le produit fini est stocké dans les conditions de stockage prévues et surveillé jusqu'à ce que les caractéristiques biologiques changent au-delà des limites acceptables. En conséquence des études de stabilité à long terme, la durée de vie, la date d'expiration, les conditions de stockage et les intervalles de prélèvement/essai peuvent être établis.
Tableau 1. La fréquence des tests dans les études de stabilité à long terme des biologiques avant approbation
| Durée de conservation |
Intervalle de test |
Points de temps |
| 1 an ou moins |
Tous les mois pendant les trois premiers mois ;
Tous les trois mois par la suite
|
À 0, 1, 2, 3, 6, 9 et 12 mois |
| Plus d'un an |
Tous les 3 mois la première année ;
Tous les 6 mois la deuxième année ;
Annuellement par la suite
|
À 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mois, puis annuellement par la suite |
Études de stabilité accélérée
La température de stockage recommandée des biopharmaceutiques injectables est généralement comprise entre 2 et 8℃. Les études de stabilité accélérée sont réalisées avec une durée plus courte sous des conditions accélérées, telles que des hautes températures. Les données de stabilité sont reconnues comme des informations complémentaires pour la stabilité du produit et sont largement utilisées pour déterminer la durée de vie sur l'étagère et la date de péremption, ainsi que pour le développement des formulations.
Tableau 2. Exemples d'études de stabilité accélérée
| Études de Stabilité |
Conditions accélérées |
Points de prélèvement |
| Études de stabilité accélérée |
température élevée
humidité relative
|
À 0, 1, 2, 3, 6 mois |
Études de dégradation forcée
Le but des études de dégradation forcée est de recueillir des informations sur la stabilité sous des conditions de stress, telles que des températures élevées, l'humidité, la lumière, l'oxydation, le gel-dégel ou le stress mécanique (agitation, cisaillement). Les études de dégradation forcée de la substance médicinale ou du produit pharmaceutique dans des conditions extrêmes peuvent aider à identifier les facteurs-paramètres clés entraînant la dégradation des biologiques. Ces données sont utiles pour évaluer la robustesse de la formulation et du processus de fabrication.
Tableau 3. Exemples d'études de dégradation forcée
| Stress |
Conditions de stress |
Durée |
| Température |
Haute température (par ex., 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Jours-mois |
| Humidité |
Humidité relative (0~100%) |
Jours-mois |
| Lumière |
Un minimum de 1,2 million de lx h et 200 W h/m2 |
Plusieurs jours |
| Gel-dégel |
gel–dégel (de -20℃, -80℃ à 15℃) |
1~5 cycles |
| Agitation, mélange |
50~500 tr/min |
Heures-jours |
Méthodes analytiques soutenant les études de stabilité
| Attributs de qualité critiques (CQAs) |
Méthodes analytiques |
| Contenu total en protéines |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Particules visibles |
Inspection visuelle |
| Agrégation, fragments |
Diffusion de la lumière dynamique Chromatographie par exclusion stérique (SEC) HPLC/UPLC, Électrophorèse capillaire CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE non réducteur |
| Cartographie et séquençage des peptides |
LC-MS/MS |
| Liens disulfure |
LC-MS/MS |
| MPT (oxydation, isomérisation, déamidation, glycosylation) |
LC-MS/MS |
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