Les substances médicamenteuses biologiques sont de grosses molécules complexes, particulièrement sensibles aux facteurs environnementaux : température, oxydation, lumière, contenu ionique et cisaillement. Il est essentiel de mener des études de stabilité sur la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux dans les conditions de stockage prévues, dans des conditions accélérées et dans des conditions de dégradation forcée. Les données de stabilité sont généralement utilisées pour justifier la durée de conservation, la date de péremption et les conditions de stockage.
Suivant les directives ICH Q5C, Yaohai Bio-Pharma propose des services d'étude de stabilité pour les protéines, les peptides, les plasmides et les ARNm, impliquant des études de stabilité à long terme, des études de stabilité accélérées et des études de dégradation forcée. De plus, nous disposons de toutes les capacités nécessaires pour le stockage des échantillons et l’analyse des attributs critiques de qualité (CQA) afin de collecter des données de stabilité.
Exigences réglementaires pour les études de stabilité
Selon la ligne directrice ICH Q5C, « Les données de stabilité appropriées doivent être développées pour les produits biotechnologiques/biologiques, car de nombreuses conditions externes peuvent affecter la puissance, la pureté et la qualité du produit. Il est également fortement suggéré que des études soient menées sur la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux dans des conditions accélérées et de stress.
Études de stabilité en temps réel (à long terme)
Lors des tests de stabilité en temps réel (à long terme), la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux est stocké dans les conditions de stockage prévues et surveillé jusqu'à ce que les caractéristiques biologiques changent au-delà des limites acceptables. Grâce à des études de stabilité à long terme, la durée de conservation, la date de péremption, les conditions de stockage et les intervalles d'échantillonnage/test peuvent être établis.
Tableau 1. Fréquence des tests dans les études de stabilité à long terme des produits biologiques pré-approuvés
| Durée de vie |
Intervalles de test |
Points de temps |
| 1 an ou moins |
Mensuel pendant les 3 premiers mois ;
Tous les 3 mois par la suite
|
À 0, 1, 2, 3, 6, 9 et 12 mois |
| Plus d'un an |
Tous les 3 mois la première année ;
Tous les 6 mois la deuxième année ;
Annuellement par la suite
|
À 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36 mois et annuellement par la suite |
Études de stabilité accélérées
La température de stockage recommandée des produits biopharmaceutiques injectables se situe généralement entre 2 et 8 ℃. Les études de stabilité accélérées sont menées sur une durée plus courte dans des conditions accélérées, telles qu'une température élevée. Les données de stabilité sont reconnues comme des informations utiles à la stabilité des produits et largement utilisées pour déterminer la durée de conservation et la date de péremption, ainsi que pour le développement de formulations.
Tableau 2. Exemples d'études de stabilité accélérées
| Études de stabilité |
Conditions accélérées |
Points d'échantillonnage |
| Études de stabilité accélérées |
température élevée
humidité relative
|
À 0, 1, 2, 3, 6 mois |
Études de dégradation forcée
L'objectif des études de dégradation forcée est de collecter des informations sur la stabilité dans des conditions de stress, telles que des températures élevées, l'humidité, la lumière, l'oxydation, le gel-dégel ou des contraintes mécaniques (secousses, cisaillement). Les études de dégradation forcée de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux dans des conditions extrêmes peuvent aider à reconnaître les facteurs/paramètres clés menant à la dégradation des produits biologiques. Ces données sont utiles pour l’évaluation de la robustesse du processus de formulation et de fabrication.
Tableau 3. Exemples d'études sur la dégradation forcée
| Stress |
Conditions de stress |
Durée |
| Température |
Haute température (par exemple, 25℃, 30℃, 37℃, 40℃) |
Jours-mois |
| Humidité |
Humidité relative (0~100%) |
Jours-mois |
| Léger |
Un minimum de 1.2 million de lx h et 200 W h/m2 |
Plusieurs jours |
| Gel-dégel |
congélation-dégel (de -20℃, -80℃ à 15℃) |
1 à 5 cycles |
| Secouer, remuer |
50 ~ 500 tr / min |
Heures-jours |
Méthodes analytiques soutenant les études de stabilité
| Attributs de qualité critiques (CQA) |
Méthodes analytiques |
| Teneur totale en protéines |
UV, BCA, Bradford, Lowry |
| Particules visibles |
Inspection visuelle |
| Agrégation, fragments |
Diffusion dynamique de la lumière Chromatographie d'exclusion de taille (SEC) HPLC/UPLC, électrophorèse capillaire CE (CGE, CZE, cIEF/iCIEF), SDS-PAGE non réductrice |
| Cartographie et séquençage des peptides |
LC-MS / MS |
| Liaisons disulfure |
LC-MS / MS |
| PTM (oxydation, isomérisation, désamidation, glycosylation) |
LC-MS / MS |
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