L'hirudine, dérivée de Hirudo medievalis, est un polypeptide composé de 64 à 66 acides aminés d'un poids moléculaire d'environ 7 kDa. L'hirudine est un puissant inhibiteur naturel de la thrombine, mais son développement et son application ont été limités par la rareté de l'hirudine naturelle.
Les progrès de la biotechnologie ont permis de produire de l'hirudine recombinante à partir de bactéries et de levures. L'hirudine recombinante a une structure chimique et une activité pharmacologique similaires à celles de l'hirudine naturelle.
Certains dérivés recombinants de l'hirudine, tels que la lépirudine et la désirudine, ont été utilisés comme agents thérapeutiques pour le traitement des troubles thrombotiques. De plus, en raison de la forte demande d’hirudine, certains dérivés plus récents tels que l’hirudine recombinante RGD, l’hirudine modifiée par la bromophénylalanine, la néorudine et l’annexine V-hirudine 3-ABD sont également étudiés dans le cadre d’essais cliniques.
Hirudine à usage thérapeutique
Lépirudine
La lépirudine (Refludan) est une hirudine génétiquement recombinante contenant 65 acides aminés. La lépirudine est exprimée dans les cellules de levure. Hormis les deux résidus d'acides aminés [la substitution de la leucine (Leu) par l'isoleucine (Ile) à l'extrémité N-terminale du peptide, et la délétion d'un groupe sulfate en position 63 de la tyrosine (Tyr)], la lépirudine est similaire à l'hirudine naturelle.
La lépirudine est développée par Sanofi et approuvée pour l'anticoagulation.
Désirudine
La désyldine (Iprivasc) est une chaîne polypeptidique unique recombinante composée de 65 résidus d'acides aminés et formant trois liaisons disulfure. L'absence d'un groupe sulfate au niveau de Tyr-63 dans la Desyldine la différencie de l'hirudine naturelle. La structure de la Desyldine ressemble à celle de la lépyldine, la seule distinction étant les deux premiers acides aminés à l'extrémité amino. La lépyldine est constituée de Lue1-Thr2 sur ce site, tandis que la desyldine est constituée de Val1-Val2.
La désyldine est exprimée dans la levure (Saccharomyces cerevisiae) utilisant la technologie de l'ADN recombinant.
RGD-hirudine recombinante
La RGD-hirudine recombinante est une protéine de fusion du tripeptide Arg-Gly-Asp (RGD) et de la variante de l'hirudine (2-Lys47). Il s'agit d'une nouvelle molécule d'hirudine bifonctionnelle qui peut être exprimée à des niveaux élevés dans pichia pastoris.
Hirudine modifiée par la boronophénylalanine
Un nouveau dérivé d'hirudine, l'hirudine modifiée par boronophénylalanine, est produit par modification du site en position 63 à l'aide du procédé d'extension de codon d'acide aminé boronique de boronophénylalanine. Après une telle modification, l'activité antithrombine de l'hirudine recombinante est significativement augmentée.
Néorudine
En tant que nouvelle protéine de fusion anticoagulante, Neorudin a été développée comme promédicament, qui libérerait une variante de l'hirudine 2-Lys47 (HV2) ciblant les sites de coagulation.
Annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA)
Une autre protéine de fusion, l'annexine V-hirudine 3-ABD (hAvHA), peut se lier à l'albumine sérique pendant la circulation, ce qui améliore la demi-vie et l'administration cible de l'hirudine.
Yaohai Bio-Pharma propose une solution CDMO unique pour l'hirudine recombinante
Hirudine recombinante approuvée
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Nom générique
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Nom de marque/nom alternatif
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Système d'expression
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Les indications
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Fabricants
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Dernière étape
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Désirudine, recombinante
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CGP 39393, 63-Desulfohirudin, Hirudo Medicinalis Isoform HV1, Iprivask, r-Hirudin, Revasc
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Levure (Saccharomyces cerevisiae)
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Thrombose veineuse profonde
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Canyon Pharmaceuticals SA
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Garantie
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Lépirudine recombinante
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HBW 023, HEW 023, variante Hirudin-1, Refludan
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Levure (Saccharomyces cerevisiae)
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Thrombocytopénie associée à l'héparine ; complications thromboemboliques (TEC)
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Celgène (Bristol-Myers Squibb), Sanofi SA, Bayer
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Approbation, retirée (UE)
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Biosimilaire de l'hirudine
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Thrombex
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En attente de mise à jour
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Thrombose veineuse profonde
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Rhin-Minapharm
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Garantie
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Néorudine recombinante
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EPR-hirudine
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Levure
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Thrombose veineuse profonde
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Pékin SH Bio-Tech
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Phase I
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EN
AR
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CS
DA
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FR
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IT
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NON
PL
PT
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ES
SV
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