GLP-2

Modalité

GLP-2, Peptide 2 de type glucagon

En tant qu'hormone composée de 33 acides aminés, le peptide de type glucagon 2 (GLP-2) est un carboxyterminal codé par un peptide pour la séquence du GLP-1 dans le gène du proglucagon. Depuis qu'il a été initialement signalé que le GLP-2 stimulait la croissance intestinale, les utilisations thérapeutiques potentielles pour le traitement de maladies telles que le syndrome de l'intestin court (SBS), dans lesquelles se produit la perte d'une grande partie de l'intestin en raison d'une résection intestinale, ont suscité un énorme intérêt.

Analogues du GLP-2 à usage thérapeutique

Cependant, la courte demi-vie du GLP-2 natif nécessite une perfusion constante, limitant ainsi son utilisation comme agent thérapeutique. Pour résoudre ce problème, de nouveaux agents GLP-2 ont été développés, dont l'un est déjà disponible dans le commerce (téduglutide) et d'autres (apraglutide et glépaglutide) en sont à un stade avancé de développement clinique.

Fig. Séquence du GLP-2 et des analogues du GLP-2 (Teduglutide, Apraglutide, Glepaglutide, Elsiglutide).

Téduglutide

L'ingrédient actif du téduglutide est le [gly2]-hGLP-2, un agoniste recombinant du GLP-2R basé sur l'hormone naturelle de 33 acides aminés. Le teduglutide a été développé par Shire (maintenant acquis par Takeda) et approuvé pour traiter le syndrome de l'intestin court (SBS) sous les marques Gattex (États-Unis, FDA) et Revestive (Europe, EMA). Le peptide est conçu par une mutation d'un seul acide aminé à l'extrémité N-terminale (en remplaçant la glycine en position 2 par l'alanine), ce qui le rend moins susceptible à la dégradation par la DPP-4 et prolonge la demi-vie à environ 2 heures.

Glépaglutide

Le glepaglutide (ZP1848), avec la séquence [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2, est un GLP-2 très puissant Peptide sélectif de 39 acides aminés. Zealand Pharma a développé le gépaglutide selon diverses stratégies de conception peptidique. Ces stratégies comprennent i) six résidus de lysine sont ajoutés à l'extrémité C-terminale pour modifier l'état de charge qui affecte la solubilité et les propriétés physicochimiques ; ii) quatre résidus par de l'alanine sont substitués dans la région reliant les sept sites de liaison transmembranaire aux résidus de liaison du domaine structurel extracellulaire ; iii) La région N-terminale est modifiée et optimisée avec cinq changements pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques et de puissance.

Apraglutide

L'apraglutide (portant le nom de code FE 203799) a été initialement découvert par Ferring Pharmaceuticals. L'acide aminé du peptide GLP-2 natif est substitué ou modifié en position 2, 10, 11, 16 et C terminal pour produire de l'apraglutide avec la séquence ([Gly2, Nle10, D-Phe11, Leu16] hGLP-2-(1 -33)-NH2). En détail, les positions 2 et 2 du GLP-10 sont remplacées par la glycine et la norleucine ; et la position 11 est substituée de manière hydrophobe par D-phénylalanine ; position 16 avec de la leucine et enfin une modification d'amidation C-terminale.

Elsiglutide

La séquence d'un analogue peptidique du GLP-2, l'Elsiglutide (ZP1846), est [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6. Il est associé à un autre composé GLP-2 développé par Zeeland Pharma. L'Elsiglutide est développé pour le traitement de la diarrhée induite par la chimiothérapie.

Yaohai Bio-Pharma propose une solution CDMO unique pour le GLP-2

Pipelines d’analogues du GLP-2

Nom générique	Nom de marque/nom alternatif	Système d'expression	Les indications	Fabricants	Dernière étape
Téduglutide	Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ	E. coli	Syndrome de l'intestin court (SBS), syndrome de malabsorption	Comté, Takeda	A approuvé
Glépaglutide	ZP-1848, action prolongée, 39AA	En attente de mise à jour	maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome de l'intestin court, maladie rénale	Zealand Pharma	Soumettre pour approbation, Phase III
HM-15912	Protéine de couplage Fc, conjugaison chimique	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	Pharmaceutique Hanmi	Phase II
SHP-681	Protéine de fusion Fc, GLP-2 Analog-Fc Fusion, TAK-681, SHP 681	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	Comté, Takeda	Phase I
Téduglutide recombinant	Ted, PJ009	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	Biotechnologie de Chongqing Paijin	Phase I
GX-G8	GLP-2 à action prolongée, Genexine	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	Genexine, Inc.	Phase I
Apraglutide	FE-203799, FE-203799	peptides synthétiques	Syndrome de l'intestin court (SBS)	VectivBio, Asahi Kasei	Phase III
Dapiglutide	ZP-7570	peptides synthétiques	Obèse, syndrome de l'intestin court (SBS)	Zélande Pharma A/S	Phase II
Elsiglutide	ZP-1846	peptides synthétiques	diarrhée	Zélande Pharma A/S	Phase II
Peptide de type glucagon 2	En attente de mise à jour	peptides synthétiques	Syndrome de l'intestin court (SBS), insuffisance intestinale	Alberta Health Services	Phase II
GLP-2 à action prolongée	En attente de mise à jour	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	OPKO Biologics (anciennement Prolor Biotech),	Préclinique
GLP-2 oral	En attente de mise à jour	En attente de mise à jour	Maladies gastro-intestinales	Transport moléculaire appliqué, Inc.	Préclinique
NM-003	GLP-2-XTEN, conjugaison chimique, agoniste du GLP-2 à action prolongée, NB-1002	E. coli	Syndrome de l'intestin court (SBS)	9 mètres Biopharma, Naia Ltd.	Préclinique
PE-0503	GLP-2-ELP	En attente de mise à jour	Syndrome de l'intestin court (SBS)	Produits pharmaceutiques PhaseBio	Préclinique
Analogues du glucagon comme le peptide-2	Analogues oraux du GLP2	En attente de mise à jour	Maladies gastro-intestinales	Entrez la biographie	Préclinique

Référence:

[1] Suzuki R, Brown GA, Christopher JA, Scully CCG, Congreve M. Développements récents dans les peptides thérapeutiques pour les récepteurs des peptides 1 et 2 de type glucagon. J Med Chem. 2020 février 13;63(3):905-927. est ce que je: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.

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