En 1994, le concept d’ARNm auto-amplifiant (ARNsa) a été utilisé pour la première fois avec l’application du virus de la forêt Semliki (SFV). Et d’autres alphavirus bien documentés comme le virus Sindbis et le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne sont également utilisés pour la production de saRNA. Le saRNA, tout comme l'ARNm non amplificateur, comprend une coiffe 5', une région 5'-UTR, un cadre de lecture ouvert (ORF), une région 3'-UTR et une queue poly(A) 3'.
Mais comme les ARNsb peuvent s'auto-répliquer à l'aide d'une réplicase située en aval du 5'-UTR, ils diffèrent considérablement des ARNm non amplificateurs. Il existe quatre protéines non structurales (nsP1, nsP2, nsP3 et nsP4) sécrétées par les alphavirus. nsP1 a une activité GTase et N7MTase, et nsP2 présente une activité RTPase et coiffe l'ARNm IVT pour former Cap 0. En tant que protéase et hélicase, nsP2 facilite également le traitement de l'ensemble du complexe nsP. nsP3 joue un rôle dans l'inhibition de la réponse antivirale en interagissant avec plusieurs protéines des cellules hôtes. La protéine la plus conservée dans les virus alpha est nsP4, qui assure la fonction ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) et augmente le nombre de copies de l'ARNm original de l'ITV.
Cette protéine virale est hautement immunogène, avec une séquence codante de plus de 7,000 XNUMX paires de bases, ce qui limite la taille de l'antigène dans ces vaccins.
Application du saARN
Vaccins à ARN sa contre les agents pathogènes viraux
En septembre 2023, Arcturus Therapeutics et CSL ont annoncé que l'EMA avait approuvé sa demande d'autorisation de mise sur le marché (MAA) pour le vaccin ARCT-154, un vaccin auto-amplificateur à ARNm (ARNm-sa) pour la prévention de la COVID-19. Arcturus et CSL s'attendent à une décision d'approbation de la Commission européenne en 2024. Le MHLW japonais a approuvé l'ARCT-154 en décembre 2023.
Le vaccin ARCT-154 est basé sur le virus de l'encéphalite équine vénézuélienne (VEEV) et consiste en un réplicon dans lequel les protéines structurelles du VEEV sont remplacées par les protéines centrales du SRAS-CoV-2. Comparé au rappel du vaccin à ARNm de première génération, l'ARCT-154 présente une non-infériorité par rapport à la souche originale et une immunogénicité supérieure à la variante omicron BA.4/5.
Plusieurs autres vaccins à base d’ARN sa sont en cours d’essais cliniques ou précliniques. Ces vaccins ciblent les agents pathogènes, notamment le SRAS-CoV-2, le virus de la grippe, le virus de la rage, le virus Zika, le virus Ebola, le VEEV, le VIH-1 et certains microbes provoquant des infections bactériennes ou des infestations parasitaires, ainsi que le cancer.
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