به عنوان هورمونی با ۳۳ امینواسید، GLP-2 یک پپتید کدگذاری شده به عنوان قطب کربوکسیلی به دنباله GLP-1 در ژن پیش‌زمینه است. از زمانی که ابتدا گزارش شد که GLP-2 رشد روده را تحریک می‌کند، علاقه زیادی به استفاده درمانی آن برای درمان بیماری‌هایی مانند سینдрم روده کوتاه (SBS) که در آن به دلیل برش روده، بخش زیادی از روده از دست رفته است، وجود دارد.
آنالوگ‌های GLP-2 برای استفاده درمانی
با این حال، نیمه عمر کوتاه GLP-2 طبیعی نیاز به انفузیون مداوم دارد، که از استفاده از آن به عنوان عامل درمانی محدودیت می‌آورد. برای حل این مشکل، عوامل جدید GLP-2 توسعه داده شده‌اند، که یکی از آنها قابل دسترس تجاری است (teduglutide)، و دیگران (apraglutide و glepaglutide) در مرحله آخر توسعه بالینی هستند.
شکل. دنباله گلوکوکین-2 و تشابه‌های گلوکوکین-2 (تیدوگلوتید، آپراگلوتید، گلپاگلوتید، السیگلوتید).
Teduglutide
ماده فعال تیدوگلوتید [gly2]-hGLP-2 است، که یک آگونیست بازگیرنده GLP-2R بازتولیدی بر اساس هورمون طبیعی 33 اسید آمینویی است. تیدوگلوتید توسط شرکت شایر (که حالا توسط تاکدا خریداری شده) توسعه یافته و برای درمان سندروم روده کوتاه (SBS) تحت نام تجاری Gattex (ایالات متحده، FDA) و Revestive (اروپا، EMA) تأیید شده است. این پپتید با جایگزینی یک اسید آمینویی در انتهای N (جایگزینی گلیسین در موقعیت 2 با Alanine) طراحی شده است که باعث می‌شود کمتر به تجزیه توسط DPP-4 معرض شود و نیمه عمر آن به حدود 2 ساعت افزایش یابد.
Glepaglutide
گلپاگلوتید (ZP1848)، با دنباله [Gly2, Glu3, Thr5, Ser8, Leu10, Ala11,16,24,28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6-NH2، یک پپتید قوی و انتخابی GLP-2 با 39 اسید آمینو است. شرکت زیلاند فارما گلپاگلوتید را با استراتژی‌های مختلف طراحی پپتیدی توسعه داده است. این استراتژی‌ها شامل i) افزودن شش مونوئیت لیزین در انتهای C برای تغییر حالت باردار که به صورت حل‌پذیری و خواص فیزیکوشیمیایی تأثیر می‌گذارد؛ ii) جایگزینی چهار مونوئیت با الانین در ناحیه اتصال سبکه هفت عبوری به مونوئیت‌های پروتئینی ساختاری خارج‌ازسلولی؛ iii) منطقه N-ترمینال تغییر یافته و بهینه‌سازی شده با پنج تغییر برای بهبود خواص فارماکوکینتیک و قدرت عمل.
آپراگلوتید
آپراگلوتید (با نام کد FE 203799) ابتدا توسط شرکت دارویی فرینگ کشف شد. اسید آمینه پپتید GLP-2 بومی در موقعیت‌های 2، 10، 11، 16 و سی‌ترمینال جایگزین یا تغییر داده می‌شود تا آپراگلوتید با دنباله ([Gly2,Nle10, D-Phe11,Leu16]hGLP-2-(1-33)-NH2) تولید شود. به طور دقیق، موقعیت‌های 2 و 10 GLP-2 با گلیسین و نورلوئوسین جایگزین می‌شوند؛ موقعیت 11 با د-فنیلالانین هیدروفروبیک جایگزین می‌شود؛ موقعیت 16 با لوئوسین و در نهایت تغییرات آمیداسیون سی‌ترمینال.
السیگلوتید
دنباله یک آنالوگ پپتید GLP-2، السیگلوتید (ZP1846)، [Gly2, Glu3, Ser8, Leu10, Ser11, Ala16, Ala24, Ala28] hGLP-2(1-33)-(Lys)6 است. این مرتبط با یک ترکیب دیگر GLP-2 است که توسط زیلاند فارما توسعه داده می‌شود. السیگلوتید برای درمان دیاره موجب شیمی درمانی توسعه یافته است.
یائوهای بیو-فارما راه‌حل CDMO یک مراحلی برای GLP-2 ارائه می‌دهد
لوله‌های پیپلاین آنالوگ GLP-2
|
نام عمومی
|
نام تجاری / نام جایگزین
|
سیستم بیان
|
نشانه ها
|
تولیدکننده
|
آخرین مرحله
|
|
Teduglutide
|
Gly(2)-GLP-2, SHP633, ALX-0600, TAK-63, Gattex, Revestive, レベスティブ
|
ای. کلی
|
سیندروم امعای کوتاه (SBS), سیندروم‌های غیرقابل جذب
|
شر، تakeda
|
تایید شده
|
|
Glepaglutide
|
ZP-1848, طولانی‌اثر, 39AA
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
بیماری روده زخمی، سینдрم روده کوتاه، بیماری کلیوی
|
زیلاند فارما
|
ارسال برای تایید، فاز سوم
|
|
HM-15912
|
پروتئین متصل Fc، ترکیب شیمیایی
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
همی فارماسوتیکال
|
فاز دو
|
|
SHP-681
|
پروتئین فیوزیون Fc، آنالوگ GLP-2-Fc فیوزیون، TAK-681، SHP 681
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
شر، تakeda
|
فاز اول
|
|
تیدوگلوتید بازسازی شده
|
تید، PJ009
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
بیوتکنولوژی پایجین چونگکینگ
|
فاز اول
|
|
GX-G8
|
GLP-2 مداوم، ژنکسین
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
شرکت ژنکسین
|
فاز اول
|
|
آپراگلوتید
|
FE-203799, FE 203799
|
پپتیدهای سنتزی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
VectivBio، آساهی کاسایی
|
فاز سوم
|
|
دپیگلوتید
|
ZP-7570
|
پپتیدهای سنتزی
|
چاق، سندرم روده کوتاه (SBS)
|
زیلند فارما A/S
|
فاز دو
|
|
السیگلوتید
|
ZP-1846
|
پپتیدهای سنتزی
|
دیاره
|
زیلند فارما A/S
|
فاز دو
|
|
GLP-2
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
پپتیدهای سنتزی
|
سندرم روده کوتاه (SBS)، ناتوانی روده‌ای
|
سرویس‌های بهداشتی آلبرتا
|
فاز دو
|
|
GLP-2 با اثر طولانی‌مدت
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
OPKO Biologics (که قبلاً Prolor Biotech بود)،
|
پیش از بالینی
|
|
GLP-2 خوراکی
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
بیماری‌های گوارشی
|
Applied Molecular Transport, Inc.
|
پیش از بالینی
|
|
NM-003
|
GLP-2-XTEN، ترکیب شیمیایی، آگونیست GLP-2 با اثر طولانی‌مدت، NB-1002
|
ای. کلی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
9 Meters Biopharma، Naia Ltd.
|
پیش از بالینی
|
|
PE-0503
|
GLP-2-ELP
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
سیندرم روده کوتاه (SBS)
|
فازیو فارماسیوتیکالز
|
پیش از بالینی
|
|
انالوگ‌های GLP-2
|
انالوگ‌های GLP2 خوراکی
|
در انتظار به‌روزرسانی
|
بیماری‌های گوارشی
|
انترا بایو
|
پیش از بالینی
|
مرجع:
[1] سوزوکی R، بران GA، کریستوفر JA، اسکولی CCG، کنگریو M. J Med Chem. 2020 فوریه 13؛63(3):905-927. دوی: 10.1021/acs.jmedchem.9b00835.
FA
EN
AR
HR
CS
DA
NL
FI
FR
DE
EL
IT
JA
KO
NO
PL
PT
RO
RU
ES
SV
IW
ID
LV
LT
SR
SK
SL
UK
VI
ET
HU
TH
TR
AF
MS
BE
MK
UR
BN
