هیرودین، مشتق شده از Hirudo medicinalis، یک پلی پپتید متشکل از 64-66 اسید آمینه با وزن مولکولی ~7 کیلو دالتون است. هیرودین یک مهارکننده طبیعی قوی ترومبین است، اما توسعه و کاربرد آن به دلیل کمبود هیرودین طبیعی محدود شده است.
پیشرفت در بیوتکنولوژی، تولید هیرودین نوترکیب از باکتری ها و مخمرها را ممکن ساخته است. هیرودین نوترکیب ساختار شیمیایی و فعالیت دارویی مشابه هیرودین طبیعی دارد.
برخی از مشتقات هیرودین نوترکیب مانند لپیرودین و دزیرودین به عنوان دارو برای درمان اختلالات ترومبوتیک استفاده شده اند. علاوه بر این، به دلیل تقاضای زیاد برای هیرودین، برخی از مشتقات جدیدتر مانند هیرودین نوترکیب RGD، هیرودین اصلاح شده با بروموفنیل آلانین، نئورودین و Annexin V-hirudin 3-ABD نیز در کارآزمایی های بالینی مورد مطالعه قرار می گیرند.
هیرودین برای استفاده درمانی
لپیرودین
لپیرودین (رفلودان) هیرودین ژنتیکی نوترکیب با 65 اسید آمینه است. لپیرودین در سلول های مخمر بیان می شود. جدا از دو باقی مانده اسید آمینه [جایگزینی لوسین (Leu) با ایزولوسین (Ile) در انتهای N ترمینال پپتید، و حذف یک گروه سولفات در موقعیت 63 تیروزین (Tyr)]، لپیرودین مشابه است. به هیرودین طبیعی
Lepirudin توسط Sanofi توسعه یافته و برای ضد انعقاد تایید شده است.
دزیرودین
Desyldin (Iprivasc) یک زنجیره پلی پپتیدی تک نوترکیب است که از 65 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده و سه پیوند دی سولفیدی را تشکیل می دهد. عدم وجود یک گروه سولفات در Tyr-63 در Desyldin باعث تفاوت آن با هیرودین طبیعی می شود. ساختار دزیلدین شبیه لپیلدین است و تنها تمایز آن دو اسید آمینه اول در پایانه آمینه است. لپیلدین شامل Lue1-Thr2 در این سایت است، در حالی که دسیلدین از Val1-Val2 ساخته شده است.
دسیلدین در مخمر بیان می شود (Saccharomyces cerevisiae) با استفاده از فناوری DNA نوترکیب.
RGD-هیرودین نوترکیب
RGD-hirudin نوترکیب یک پروتئین ترکیبی از تری پپتید Arg-Gly-Asp (RGD) و نوع هیرودین (2-Lys47) است. این یک مولکول جدید هیرودین دو عملکردی است و می تواند در سطوح بالا در پیچیا پاستوریس.
هیرودین اصلاح شده با بورونوفنیل آلانین
یک مشتق جدید هیرودین، هیرودین اصلاح شده با بورونوفنیل آلانین، با تغییر مکان 63 با استفاده از روش گسترش کدون اسید آمینه بورونوفنیل آلانین تولید می شود. پس از چنین اصلاحی، فعالیت آنتی ترومبین هیرودین نوترکیب به طور قابل توجهی افزایش می یابد.
نئورودین
به عنوان یک پروتئین همجوشی ضد انعقاد جدید، Neorudin به عنوان یک پیش دارو ساخته شد که گونهای از هیرودین 2-Lys47 (HV2) را آزاد میکند که مکانهای انعقادی را هدف قرار میدهد.
Annexin V-hirudin 3-ABD (hAvHA)
پروتئین فیوژن دیگری، انکسین V-hirudin 3-ABD (hAvHA) میتواند در طول گردش خون با آلبومین سرم متصل شود که نیمه عمر و تحویل هدف هیرودین را بهبود میبخشد.
Yaohai Bio-Pharma راه حل CDMO یک مرحله ای را برای هیرودین نوترکیب ارائه می دهد
هیرودین نوترکیب تایید شده
نام عمومی
|
نام تجاری / نام جایگزین
|
سیستم بیان
|
موارد مصرف
|
و وینیل استر
|
آخرین مرحله
|
دزیرودین، نوترکیب
|
CGP 39393، 63-Desulfohirudin، Hirudo Medicinalis Isoform HV1، Iprivask، r-Hirudin، Revasc
|
مخمر (ساکارومایسس سرویزیه)
|
ترومبوز ورید عمقی
|
Canyon Pharmaceuticals AG
|
تصویب
|
لپیرودین نوترکیب
|
HBW 023، HEW 023، Hirudin variant-1، Refludan
|
مخمر (ساکارومایسس سرویزیه)
|
ترومبوسیتوپنی مرتبط با هپارین؛ عوارض ترومبوآمبولیک (TEC)
|
Celgene (Bristol-Myers Squibb)، Sanofi SA، Bayer
|
تایید، خارج شده (EU)
|
بیوسیملار هیرودین
|
ترومبکس
|
در انتظار به روز رسانی
|
ترومبوز ورید عمقی
|
راین مینافارم
|
تصویب
|
نئورودین نوترکیب
|
EPR-hirudin
|
مخمر
|
ترومبوز ورید عمقی
|
Beijing SH Bio-Tech
|
فاز اول
|